索 琳 ，陆 尤 ⋆，杨淑桂 ，周 虹 ，见立佳

（1.应急总医院 药学部，北京 100028；2.中日友好医院 药学部，北京 100029；3.应急总医院 急诊科，北京 100028）

铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）是医院感染最常见的条件致病菌之一，该菌可通过产生超广谱β内酰胺酶（ESBLs）、金属碳青酶烯酶（AmpC），药物主动泵出等多种机制对各种抗菌药物产生耐药[1]。研究表明，铜绿假单胞菌的细胞膜能产生富有黏附性的由糖蛋白构成的生物被膜，它可阻止和抑制白细胞、巨噬细胞、抗体及抗菌药物泵入生物被膜中杀灭病原菌，是造成抗菌药物耐药的重要原因[2]。正是由于铜绿假单胞菌的耐药性极强，因此造成其感染后很难控制，使得临床抗感染治疗面临严峻挑战。本研究通过对我院2013年～2017年PA对广谱抗生素耐药趋势与其消耗量之间的关系进行探讨，为预防及治疗医院PA感染提供依据。

1 材料与方法

1.1 抗菌药物使用情况

通过医院信息管理系统提取2013年1月～2017年12月住院患者在院期间实际使用亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢吡肟、左氧氟沙星、庆大霉素和氨曲南7种抗菌药物的消耗数据。参照WHO提供的限定日剂量（DDD）[3]，结合《新编药物学》[4]及药品说明书推荐成人的平均日剂量确定该药 DDD，计算用药频度（DDDs），DDDs=药物量（g）/DDD 值；抗菌药物使用密度（antimicrobial use density，AD）指每1000人每天所用DDD数，单位为DDD/1000人/d；住院人天数=住院总人数×平均住院天数，单位:人/d。患者住院人数及平均住院天数由医院信息室提供。

1.2 菌株来源

2013年1月～2017年12月医院临床标本分离的铜绿假单胞菌。

1.3 药敏实验

药敏试验采用BD Phoenix100全自动仪完成，以敏感（S）、中介（I）、耐药（R）报告结果。耐药率为耐药菌株数与样本总数之比，统计全年耐药率。

1.4 统计学方法

数据分析采用Excel 2007进行，获得每年7种抗菌药物AD。细菌耐药分析采用WHONET软件。应用SPSS16.0软件行相关性分析，相关系数r作显著性统计检验。

2 结果

2.1 抗菌药物消耗量

我院7种抗菌药物消耗情况，见表1。5年中美罗培南的用量呈上升趋势，2016年达到峰值；头孢吡肟、左氧氟沙星及氨曲南的用量呈下降趋势，其中头孢吡肟消耗量下降幅度最大；庆大霉素的用量有所波动，总体呈下降趋势；亚胺培南、头孢他啶的用量有所波动，总体呈小幅上升趋势。

表1 2013年～2017年7种广谱抗菌药物的消耗情况（DDD/1000人/d）

表2 2013年～2017年铜绿假单胞菌对7种广谱抗菌药物的耐药率（%）

2.2 铜绿假单胞菌对广谱抗菌药物的耐药率

表2示，PA对头孢他啶、头孢吡肟及亚胺培南的耐药率在2014年达到峰值，之后呈下降趋势；对庆大霉素的耐药率在2016年达到峰值，2017年达到最低；对左氧氟沙星的耐药率呈下降趋势；其中下降幅度最大的依次为庆大霉素、左氧氟沙星、头孢吡肟、头孢他啶及亚胺培南。PA对其他2种抗菌药物的耐药率呈上升趋势，其中上升幅度最大的依次为美罗培南、氨曲南。

2.3 抗菌药物的消耗量与铜绿假单胞菌耐药率的相关性

美罗培南的消耗量与PA对美罗培南的耐药率之间呈显著正相关（r=0.925，P＜0.05），庆大霉素的消耗量与PA对庆大霉素的耐药率之间呈显著正相关（r=0.881，P＜0.05）。亚胺培南的消耗量与PA对亚胺培南的耐药率之间有负相关趋势（r=-0.875，P＞0.05）。头孢他啶、头孢吡肟、左氧氟沙星与氨曲南的消耗量与PA对其的耐药率之间均无显著相关性（均 P＞0.05）。

3 讨论

细菌耐药已成为全球公共健康领域的重大挑战，也是各国政府和社会广泛关注的世界性问题。铜绿假单胞菌（PA）是医院的条件致病菌，引起的院内感染日趋严重，尤其多重耐药的PA给临床治疗带来极大的困难与挑战。因此，监测PA的耐药率十分重要，同时也是临床治疗重要的参考依据。本研究对我院2013年～2017年各科室5年间分离的PA进行回顾性的研究，得出PA对美罗培南及氨曲南的耐药率呈上升趋势，对庆大霉素、左氧氟沙星、头孢吡肟、头孢他啶及亚胺培南的耐药率呈下降趋势。我院PA总体耐药率均处于较高水平，其中对氨曲南的耐药率高达49.38%，对亚胺培南的耐药率为40.44%，对其他5种抗生素的耐药率均已超过30%。根据细菌耐药的预警规定，对主要目标细菌耐药率＞30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员；耐药率＞40%的抗菌药物，应慎重经验用药。

AD是监测抗菌药物使用情况的重要指标，即一定数量患者在单位时间使用抗生素DDD的数量作为研究指标，提供了一种与药物价格、成分无关的计量单位，能更准确地反映抗菌药物的消耗情况，可实现不同群体和医疗机构之间使用水平的比较[5]。本研究得出，我院2013年～2017年，美罗培南的用量呈大幅上升趋势，亚胺培南、头孢他啶呈小幅上升趋势，头孢吡肟、左氧氟沙星、庆大霉素及氨曲南的用量呈下降趋势。相关研究表明，抗菌药物使用与病原菌耐药水平之间存在量化关系[6]。本研究得出，美罗培南的消耗量与PA对美罗培南的耐药率之间呈显著正相关，碳青霉烯类药物是治疗PA强有力的武器，临床使用量逐年上升，全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，碳青霉烯类AD由2011年的1.83DDDs/（100人·d）上升至 2017 年的 3.28DDDs/（100 人·d），在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象[7]。频繁的使用导致铜绿假单胞菌的耐药率上升，加大抗感染治疗的难度，因此应用美罗培南应进行细菌培养和药敏试验，以尽早发现美罗培南耐药菌株。本研究表明，亚胺培南的消耗量与PA对亚胺培南的耐药率之间具有较强的负相关。有研究显示，外膜蛋白OprD2是亚胺培南等抗菌药物进入PA的特异性通道，而PA对于碳青霉烯类等药物耐药性的产生与OprD2的缺失有关，同时有研究表明此通道对于美罗培南的耐药性产生无明显影响[8]。在本研究中，美罗培南与亚胺培南的使用与耐药率之间相关性的不同可能与2种药物的耐药机制不同有关。本研究显示，氨基糖苷类的代表药物庆大霉素的消耗量与PA的耐药率之间呈显著正相关，氨基糖苷类药物过去被认为是抗PA较好的抗菌药物，但随着该药物大剂量的应用，其敏感性呈逐渐下降的趋势[9]。因此，对于PA感染的治疗应尽量根据细菌药敏试验来选择药物，同时参考医院监测结果，及时更换敏感的抗菌药物。

病原菌耐药性的发展受多种因素的影响，药物本身的药动学、药效学和病原菌对其的耐药机制等对抗菌药物及病原菌的耐药性均起决定性作用，另外抗菌药物的使用频度、大量的高选择性抗菌药物的使用及临床用药的管理模式也严重影响耐药性，所以管理医院抗菌药物的使用对于PA耐药性的控制具有重要意义。本研究结果显示，抗菌药物的使用与PA的耐药率之间存在一定的相关性，因此定期监测抗菌药物的使用和PA耐药率的变化，对于临床治疗PA引起的感染有着重要的意义，根据监测结果逐步建立完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，临床治疗选择抗菌药物时，不仅要考虑细菌药敏结果，还应参考监测结果。根据具体情况制定抗菌药物预防或治疗的个体化给药方案[10]。

综上所述，医疗机构应加强抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工作，定期对抗菌药物临床应用管理工作和细菌耐药形势进行评价，同时要强化碳青霉烯类抗菌药物等特殊使用级抗菌药物管理，按照《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》要求，并对其实施专档管理，对抗菌药物临床应用使用量大、使用极别高、容易产生问题的重点科室加强抗菌药物管理，加大药师培养力度。通过科学合理、规范的使用抗菌药物，降低抗菌药物使用密度，及时有效的扼制细菌耐药。