邱 月 综述 赵 君 审校

1.北京协和医学院研究生院(100730)；2.国家卫生计生委科学技术研究所

地中海贫血(简称地贫)是由一个或多个血红蛋白链合成中的缺陷引起的一组遗传性血液系统疾病[1]，是人类最常见的单基因遗传病之一[2]。地贫在整个世界范围内的发病率很高，全球大约有2亿的地贫基因携带者。地贫在我国长江以南地区较为常见，尤以广东、广西和海南人群携带率最高[3]。目前地贫尚无有效的根治方法，只能通过控制该病患儿的出生率降低发病率[4]，因此，针对婚前、孕前的育龄人群建立地贫防控体系是提高出生人口素质的重要举措之一，具有重大的社会意义。本文主要对地中海贫血的国内外流行状况、防控体系、防控成效及存在问题进行了综述。

1 地中海贫血概况

地贫是1925年由美国Cooley首次报道的，由于早期报道的病例几乎都来自于地中海地区的居民，该病因此被命名为地中海贫血[5]。地贫也是我国长江以南各省发病率最高、影响最大的遗传病之一[6]。目前地贫防控已经成为地贫流行国家和地区的重大公共卫生问题。我国目前重型和中间型地贫患者在30万人左右[7]。夫妻双方如果同为地贫基因携带者，则有1/4的概率生出重型地贫患儿。重型α地贫胎儿会给孕妇带来妊娠高血压综合征、产后大出血等严重后果，胎儿也常于妊娠晚期死亡。重型β地贫患儿通常于出生后3～6个月出现慢性进行性贫血、肝脾肿大以及心力衰竭等合并症，需终生依赖输血及除铁治疗才能存活[8]，给社会及患者家庭都带来了极重的精神负担和经济负担，对患者及其家属的身心健康产生了重大影响。

2 国内外地中海贫血的流行状况

目前，在全球范围内的229个国家中有71%的国家面临血红蛋白异常这一健康问题，每年有超过33万血红蛋白异常的新生儿出生，其中17%是地中海贫血[9]。据统计，现已发现的α地贫基因突变类型至少有81种，而β地贫基因突变类型多达200多种[10]。地中海贫血发病主要集中在热带和亚热带地区，好发于地中海沿岸、北非、东南亚和印度次大陆等地区，在我国以西南、华南等地区发病率较高[11]。

2.1 国外地中海贫血的流行状况

据世界卫生组织估计，全球约有1.7%的人口携带α或β地贫基因，有7%的孕妇携带α或者β地贫或其他异常血红蛋白，其中约2.6亿人是α地贫基因携带者，有8000万～9000万人是β地贫基因携带者[12]。α+地贫主要分布于全球热带和亚热带疟疾高发地区；α0地贫则高发于东南亚、中国南方和少数地中海沿岸国家；β地贫的高发区与α地贫相似，主要分布在热带与亚热带疟疾高发地区[13]。β地贫基因携带率比较高的国家和地区依次是塞浦路斯、撒丁岛和东南亚。2000年，Choudhry等[14]调查估计印度地贫基因携带率为3.9%，其中80%的儿童未诊断或在诊断后死亡。2007年对2004年2月～2005年1月在沙特阿拉伯申请结婚许可证的所有人进行了β地贫流行率及其区域分布情况的调查，结果显示在筛选的总计488 315个个体中，地贫基因携带率为3.22%[15]。

不同国家或地域的人群有着独特的地贫基因突变图谱。例如，越南常见的β珠蛋白异常突变为CD26(GAA>AAG)、CD41-42(-CTTT)、CD17(AAG>TAG)及IVS-I-654(C>T)；泰国为CD41-42(-CTTT)、CD17(AAG>TAG)、-28(A>G)、IVS-I-5(G>C)；印度为IVS-I-5(G>C)、IVS-I-1(G>T)、CD41/42(-TCCT)及CD8/9(-G)；斯里兰卡为IVS-I-5(G>C)、IVS-I-1(G>A)及Hb E[16]。

2.2 国内地中海贫血的流行状况

我国长江以南各省是地贫的高发地区，主要包括广西、广东、海南、云南、贵州、四川、江西等地，其中广西、广东地贫发生率最高，据估计地贫人数共占全国地贫总人数的2/5以上[17]。有学者报道广西地贫基因携带率高达20.0%～31.5%[18-19]，在我国居于首位。另有调查数据显示，广东省人群地贫基因携带率高达11.1%，平均9个人中有1个携带地贫基因，部分高发地区地贫基因携带率高达16%[20-21]。

我国与其他国家的地贫基因突变图谱也有着一定的差别。广东省地贫预防控制基线调查数据显示，α地贫常见的基因型为αα/--SEA、αα/α3.7α、α/α4.2α、αα/α WSα、和αα /α CSα、αQSα /αα。广西α珠蛋白异常涉及6种基因型，其中缺失型突变占93.27%，常见的基因型为--SEA/αα、-α3.7/αα、-α4.2/αα，常见α地贫基因非缺失型突变为Hb WS、Hb CS、Hb QS[16]。β珠蛋白基因异常涉及10种基因突变，可形成65种基因型，常见类型为CD41-42(CTTT)、CD17(AAG-TAG)、-28(A>G)、CD26(GAG>AAG)、IVS-Ⅱ-654(C>T)和CD71-72(+A)等[8]。

3 国内外地中海贫血的防控体系

地贫给社会和家庭带来了巨大的经济及精神负担，对地贫患者进行预防控制的综合模式管理及如何提高这类人群的生存质量, 是迫在眉睫的任务[22]。

3.1 国际地中海贫血的防控体系

对于地贫的预防控制，世界上不同国家和地区采取的方法、措施不尽相同。地中海周边国家对地贫进行了全国性的筛查管理工作，形成了一个专门针对地贫的全国性管理机构，这些覆盖全国各个地区的分机构自上而下地设立了地贫监控小组[22]。70年代中期以来，意大利、塞浦路斯、西西里、希腊、新加坡、撒丁岛以及我国的香港、台湾等地贫高发区，实施了世界卫生组织提出的“遗传病社区防治规划”，建立了高层次研究中心和基层联系网点，开展地贫的社会教育、群体筛查、遗传咨询、产前诊断等系列服务[23]。例如，塞浦路斯指定了地贫防控工程，建立起教育和社会意识，通过媒体、报纸、小册子向公众宣传地贫知识；在学院、大学和军队里举行地贫会议向年轻人宣传地贫的危害；妇科医生建议孕妇进行地贫筛查诊断等服务[24]，经过30年努力，这些地区的重型地贫发生率大大降低。泰国针对地贫高发的情况成立了地贫协调工作组，建立了地贫预防网络，与孕产保健相结合，系统地开展健康教育，从而促进了地贫基因携带者筛检、咨询和产前诊断[25]。国外这些成功经验表明，医疗保健服务体系完整、全人群文化程度高、卫生保健意识强，可使育龄人群孕前、产前检查率高，地贫患儿出生率大大降低[26]。

3.2 国内地中海贫血的防控体系

在我国，地贫的研究起于1970年之后，代表性工作是80年代中期完成的全国20个省市90万人的大规模血红蛋白病调查。近些年来，中国政府通过借鉴国外经验，结合国内的实际情况，在地贫高发地区通过政府和卫生行政部门主导，指定区域性地贫预防控制策略、措施和方案[16]。2012年，原国家卫生部实施“地贫防控试点”项目，在7个地贫高发省免费为育龄夫妇提供地贫筛查、基因检测、产前诊断服务；2014年扩大至10个省的71个县，实现了地贫高发省份全覆盖。

目前我国实施地贫三级预防的干预模式：一级预防主要是针对地贫高发区的新生儿、中小学生或育龄人群，开展地贫基因携带筛查；二级预防主要是对高危妊娠产妇做产前诊断；三级预防则针对早期发现的被诊断为中、重型地贫的患儿或胎儿进行治疗或选择性的流产，减少或避免对患儿和家庭造成的不良影响。在研究调查中，大量的临床实践表明，仅对于地贫的治疗效果并不是十分理想，因此降低地贫的发生率重在一级预防。

在我国，进行孕前优生健康检查是预防出生缺陷的关键环节，因此国家先后在广东、广西等省区建立了全面的地贫筛查与防治网络。例如，广西地区自上个世纪60年代初便开始实行对地贫的干预，并逐步构建起一套三级预防机制[27]。在一级预防中主要将育龄夫妇作为主要对象，对其实施健康教育宣传，开展孕前检查，建立产前诊断中心；在二级预防中，通过对红细胞形态、指数、渗透脆性以及血红蛋白电泳等分析,筛查出相关高危群体，并对高风险妊娠妇女的胎儿绒毛、羊水或脐带血进行产前诊断，便于及时发现地贫并对中重度地贫胎儿终止妊娠；三级预防主要是针对中、重度地贫患儿的治疗工作[27]。随着地贫防控工作的进展广东省逐步完善了地贫防控体系：2003年广东省出台了地贫产前筛查与诊断规范，并于2012年开始由省财政每年投入3500万元开展地贫产前防控项目[28]，包括地贫免费筛查、诊断和干预，并逐步为新生儿和育龄夫妇建立了电子健康档案、建立多部门协作机制、广泛开展地贫防控社会教育、开展医护人员地贫防控全员培训，并且建立了覆盖全省的地贫产前诊断转诊网络[29]。

4 地中海贫血的防控成效

4.1 国际地中海贫血的防控成效

不同国家开展地贫预防控制项目的效果虽然有所不同，但均收到了较好效果，其中政府参与度高的国家，防控效果更好。比如，意大利的西西里在1983年～1996年实施地贫防控计划期间，重型地贫患儿出生率降低了80%，意大利撒丁岛由1/250下降至1/4000[16]。在加拿大的蒙特利尔，为有效防止重型地贫患儿的出生，所有人在高中时期就已经通过地贫筛查计划得知了自身是否为携带者，并及时在孕早期进行了产前诊断，因此降低了95%的β地贫发生率[16]。

4.2 国内地中海贫血的防控干预成效

广西区南宁市从2000年开始对全市新婚夫妇进行地贫筛查，建立高危夫妇档案。2009年起将地贫筛查纳入全区免费婚检范围。从2012年起，广西区政府开始对新婚夫妇地贫基因检测和孕妇产前诊断给予补贴，并且将检测机构设在民政局结婚登记处旁边，使地贫患儿出生率大幅度下降，部分地区已实现地贫患儿“零出生”；并在同年开展了地贫随访工作，以当地妇幼保健机构为主体构建网络平台，通过与广西妇幼信息网络资料共享，以婚前医学检查对象、产检人群及配偶为对象，对可疑和阳性夫妇进行电话跟踪、门诊咨询等方式的随访[30]。广西区出生缺陷发生率从2009年的20.64‰逐渐下降至2015年11月的13.26‰，地贫引起的出生缺陷从首位病因降至当前的第6位。重症地贫患儿出生数逐年减少，从2009年的422例下降到2014年的73例，广西区5年减少出生缺陷患儿3.6万多名[31]。而广东省开展地贫防控项目已有30年历史，从总体状况来看，地中海贫血综合防治措施已经取得了一定的效果。广东省围产期的地贫发现率2006年至2008年呈下降趋势[32]。广州地区高风险家庭的早期随访率达到89.0%，妊娠家庭的产前诊断接受率达到了92.3%[21]。

5 地中海贫血防控干预中存在的问题

我国在地贫防控工作中尽管已有较好的范例，但也存在着诸多问题。首先，地贫筛查和产前诊断仍局限于大中城市，人群覆盖率整体较低。有些地区地贫人群知晓率低，宣传不到位，从而导致婚检、孕检时未能有效阻止地贫患儿出生。其次，大部分地区地贫项目并未纳入医保，而多数的地贫家庭收入都比较低，疾病负担又很重，从而降低了地贫患者的治疗效果，影响了生存质量。再次，目前我国的地贫基因检测成本较高，基因检测也仅覆盖到一些常见的突变位点，容易导致假阴性等问题。最后，虽然地贫通过预防控制在很多国家和地区都取得了一定的效果，但仍然受到宗教信仰、道德伦理观念、地贫预防控制的知识缺乏和误解以及经济负担等多种因素的影响，在地贫的防控工作中还需要更多的研究和努力。

6 展望

如今，地中海贫血的预防控制已经成为了全球关注的热点公共卫生问题，越来越多的地贫高发国家和地区开始实施覆盖全人群的地贫预防控制项目。我国在地贫的防控上与很多发达国家相比还有较大的差距，随着科技和经济的进步，在地贫的预防控制上我们还要继续向发达国家的优秀案例学习，汲取成功经验，充分结合我国国情进一步完善地贫干预的各项措施，借鉴国内外先进权威的科学技术和管理经验增强地贫筛查和诊治能力，降低我国地贫的出生缺陷发生率，力争在预防和控制地贫的各个方面取得更大的进步。