夏良育 综述 宁美英 审校

1.国家卫生计生委科学技术研究所(北京，100081)；2.北京协和医学院研究生院

偏头痛是一种致残的原发性头痛疾病，由国际头痛协会定义为持续4～72h的复发性，中度至重度头痛发作，伴有恶心、畏光和(或)呕吐等相关症状，影响超过17%的女性和5%～8%的男性，其全球患病率可能超过20%，并且它一直被认为是最致残的疾病之一[1]。世界卫生组织 2013 年全球疾病负担调查结果表明，偏头痛已为人类第3位常见疾病，是第六大致残性疾病[2]。偏头痛可严重影响正常工作、学习和日常生活，导致生活质量下降，增加家庭及社会的经济负担。有文献报道，我国偏头痛患病率为9.3%[3]。

1 月经性偏头痛

偏头痛是一种以女性为主的疾病。 美国的一项研究显示，与男性相比，在1年之中女性偏头痛的患病率高出3倍，终生发病率也高出2倍[4]。而且，女性偏头痛的发作持续时间更长，更严重，也更难以治疗。流行病学研究表明，在青春期后，偏头痛的患病率出现明显的性别差异，女性患偏头痛的可能性是男性的3倍[5]。MacGregor和Hackshaw在一项以临床为基础的研究中发现，女性偏头痛的患病率从月经前5天的25%上升到月经前2天的71%，而且偏头痛的患病风险在月经的第1天和随后的2天最高[6]。

月经性偏头痛(MM)是一种与月经周期密切相关的处于生殖期女性发生的特殊头痛症。国际头痛协会头痛分类(ICHD-3 beta版)将MM归为无先兆偏头痛的亚型，并将其分为单纯月经性无先兆偏头痛(PMM)和月经相关性无先兆偏头痛(MRM)[7]。PMM的定义是发作于月经期女性，并且至少连续3个月经周期的前瞻性记录可证实，头痛仅发作于月经期的第1±2日，3次月经周期中至少2次有发作，仅在月经期间发作；而MRM可以在一个月经周期的其他时间内发作。据报道，有50%～60%的女性偏头痛为MM，与其他时间的发作相比，MM通常对治疗更具抵抗力，发病时间更长，更容易引发焦虑、抑郁等不良情绪[8]。

2 MM发病机制

目前科学界对于MM的具体发病机制尚无明确定论，但大多数学者认为其主要与雌激素水平、前列腺素和遗传因素等密切相关。

2.1 雌激素对MM的影响

1972年，Somerville将雌二醇肌内注射到女性偏头痛患者体内的观察结果表明，雌激素会延迟偏头痛发作，当一个类似的研究组给予孕酮时，其结果是出血延迟而偏头痛模式没有改变。由此，便引出了“雌激素撤退假说”，该假说认为女性月经前晚黄体期雌激素骤降是导致MM的诱因[9-10]。目前，有越来越多的研究支持这一观点，如有一项临床研究通过对98例接受体外受精的女性给予促性腺激素释放激素下调雌激素水平时发现，有82%的女性患有偏头痛[11]。

随后，有研究人员对雌激素影响偏头痛的作用机制进行了更深层次的探究，他们认为雌激素可通过作用于中枢神经系统而影响偏头痛的发作。研究发现，雌激素能增强皮质扩布性抑制(CSD)的易感性，而CSD是一种抑制性脑电活动，能够引起血管活性物质释放并产生神经性炎症[10]。大鼠三叉神经节存在大量降钙素基因相关肽(CGRP)受体，CGRP能引起血管扩张和神经源性炎症[12]。高雌激素状态能减少大鼠三叉神经节内CGRP mRNA的表达，从而减少CGRP的释放[11，13]。

目前，有研究表明，雌激素具有神经兴奋性，能影响神经细胞形态发育，主要是通过影响不同的神经递质和调节因子发挥作用，从而影响MM的发生[14]。5-羟色胺(5-HT)是一种在偏头痛的发生过程中发挥重要作用的神经递质。研究表明，5-HT对偏头痛的发生和缓解起着双向作用，5-HT2A受体可促进三叉神经血管系统的NO释放,引起血管舒张,痛觉受体敏化导致偏头痛发生；而5-HT1B/D受体使血管收缩,缓解疼痛。雌激素通过影响5-HT的合成、再摄取、降解而影响偏头痛[14]。也有学者认为雌激素水平变化能通过影响血中5-HT水平和5-羟色胺类神经元及脑内受体对5-HT的敏感性,干扰交感神经的方式影响靶器官功能,使易感者的颅内外血管舒缩功能改变而致偏头痛[15]。去甲肾上腺素是公认的与偏头痛有密切关系的神经递质。17β-雌二醇可以增加下丘脑去甲肾上腺素的释放, 引起丘脑腹内侧兴奋性提高[11]。实验证实，17β-雌二醇能促进P物质(SP)基因的表达，而SP是一种十一肽物质，它既能在外周将伤害性信息向中枢传递，也可以在中枢发挥镇静作用[11]。此外，雌激素也能促进兴奋性谷氨酸(Glu)的传导而激活中枢内源性镇痛系统，还能上调内啡肽、脑啡肽的mRNA水平而控制疼痛[14]，这些神经递质可能起着提高痛阈的作用。另外，有研究发现，雌激素可通过增加皮质兴奋性而提高对先兆性偏头痛的易感性。

2.2 前列腺素对MM的影响

前列腺素(PG)是存在于动物和人体的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质，有不同的类型，其中PGE2舒张血管、抑制平滑肌自发活动，而PGF2α的作用与之相反。同时，前列腺素可增强 γ-氨基丁酸能系统的作用，抑制神经系统的活动，调节雌激素对中枢神经系统的兴奋性作用。PG的生成受雌激素的调节，在月经周期的不同阶段，PGE2和PGF2α含量也呈周期性变化， PGE2和PGF2α含量的交替升降使得脑血管过度舒张和痉挛性收缩的不断变化，这就导致了偏头痛的发生[16]。

2.3 遗传因素对MM的影响

有些女性因激素变化而容易引发偏头痛甚至导致恶化，而其他女性则没有，并且有些MM患者具有偏头痛家族遗传史，因此有学者对雌激素和孕激素代谢途径做了相关研究，以了解MM是否存在潜在的遗传基础。有研究发现，雌激素受体1基因G594A外显子8 中的单核苷酸多态性和孕激素受体多态性的存在与偏头痛发作的发生率呈正相关。ESR1多态性也被发现与MM有关，除此之外，还有 SYNE1和TNF基因。2016年，Gormley等[17]对22项全基因组关联(GWA)研究中的375 000人进行了meta分析，识别出46个单核苷酸多态性(SNPs)与偏头痛风险显著相关。有学者发现，神经皮素1基因(NRP1)可能在MM的病因中起重要作用，以及常见偏头痛亚型(MA和MO)与MM之间的一些遗传共性[5]。然而，关于特定的基因关联存在一些矛盾之处，例如，在澳大利亚队列研究中发现雌激素代谢基因COMT，CYP1A1和CYP19A1没有显著关联，这与早期关于美国人群研究中发现的COMT基因相矛盾[5]。

由于MM与多种因素有关，发病机制复杂，现阶段有些相关研究或者假说存在相互矛盾之处，因此MM的相关问题有待于进一步深化研究，以期开发出有效治疗MM的药物。

3 药物治疗MM的国外研究

MM的治疗主要包括急性期治疗和预防治疗。美国FDA尚未批准任何专门用于治疗MM或其任何一种亚型(PMM和MPM)的药物，然而，多项研究已经表明某些药物在急性和短期预防MM方面具有较好的疗效[18]。

3.1 急性治疗

舒马曲坦(Sumatriptan) ，Nnett等[19]采用随机、双盲、安慰剂对照试验研究了舒马曲坦治疗MM的疗效，结果显示100mg舒马曲坦组和50mg舒马曲坦组在2小时的无痛率分别为61%和51%，而安慰剂组为29%。同样地，两项类似的研究结果均表明，相对于安慰剂组，舒马曲坦治疗MM有较好的疗效并且其耐受性良好[19]。在这两项研究中，只有2%的患者报告了轻微的恶心、疲劳、头晕或感觉异常。有学者评估了621名接受舒马曲坦联合萘普生钠或安慰剂治疗MM的两项随机对照试验的汇总数据，结果显示，与安慰剂组相比，治疗组在2小时疼痛缓解率和持续疼痛缓解率(2～24小时)均具有更好的优势[18]。

夫罗曲坦(Frovatriptan)是第二代曲坦类药物，具有明显的药代动力学特性。其对脑血管的高选择性、长的消除半衰期和高持久性的治疗作用可用于治疗急性发作[20]。德国的一项多中心研究中的上市后监测研究下的亚组评估了夫罗曲坦作为治疗MM药物的疗效，与以往的疗法比，夫罗曲坦治疗MM有明显的改善[21]。在一项多中心、随机、双盲、交叉研究中，研究者比较了几种曲坦类药物针对因口服避孕药引起的MM的治疗效果，最终结果显示，相比于阿莫曲坦、佐米曲坦和利扎曲坦，夫罗曲坦具有更佳的治疗优势[22]。已有多篇文献证实，夫罗曲坦组在24h的偏头痛复发率明显低于其他曲坦类药物组，而在2h的缓解率以及无痛率基本一样[23]。

利扎曲坦(Rizatriptan)也显示出对MM较佳的治疗效果。有研究人员评估了10mg利扎曲坦、4mg地塞米松以及两药联合使用治疗MRM的使用情况，利扎曲坦组远远优于地塞米松组，而联合用药组远远优于利扎曲坦组[18]。有研究者认为，10mg利扎曲坦是急性治疗的合适起始剂量[24]。

那拉曲坦(Naratriptan)对MM有较好的治疗效果。在一项随机、双盲、安慰剂对照平行组实验中使用那拉普坦和安慰剂治疗MRM，在4h时给药组和安慰剂组的无痛率分别为58%和30%，4～24h给药组的无痛率为40%，而安慰剂组为20%[18]。另一项相似研究报道，其不良反应发生率仅为3%[24]。

佐米曲坦(Zolmitriptan)与其他曲坦类药物相似，佐米曲坦在治疗MM方面也显示出良好的疗效。有研究报告，佐米曲坦耐受性良好，无明显的不良发应。然而，考虑到缺乏令人信服的研究数据及可观的治疗成本，佐米曲坦可能作为急性治疗的二线用药[24]。

曲坦类药物除了以上所列，还有阿莫曲坦等，且均具有较好疗效。除了曲坦类药物，止痛药与促吐药、非甾体类抗炎药、麦角衍生物等，对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因的组合、曲坦类的组合等多种类型的联合用药均适用于治疗月经相关的偏头痛。

近年来急性MM治疗药物的研究重心集中在曲坦类药物，就目前而言，曲坦类药物是所有急性治疗用药中疗效最佳的，其中夫罗曲坦是公认最好的药物，但是，也有文章称在所有曲坦类药物中，利扎曲坦的2 h无痛率和2～24 h疼痛缓解率具有最佳优势[18]。虽然曲坦类药物的治疗优势显而易见，但其副作用及较高的成本不可忽视，其可及性让人担忧。

3.2 预防性治疗

MM发作的急性治疗通常是不完全和不令人满意的，治疗的最终目的是防止MM的发生。目前已经有很多种药物应用于MM的预防性治疗，包括雌激素、抗炎药、麦角衍生物、曲坦类药物、镁制剂、维生素等。对曲坦类药物的研究较多，同时曲坦类药物以其较低的耐药性和复发率得到众多专家的认可，因此也被推荐用作一线用药。而萘普生可以作为继曲坦类药物预防治疗MM的二线用药。激素疗法由于其复杂且不稳定的疗效，可作为三线用药。

4 药物治疗MM的国内研究

国内对于MM的研究起步晚，药物方面的研究也较少。迄今，中国药品监督管理部门批准上市的曲坦类药物仅有利扎曲普坦片、佐米曲普坦片、舒马普坦片，而且国内对于曲坦类药物治疗MM的疗效的相关研究基本没有，而研究主要集中在中药及其复方等制剂方面。临床上，中药方剂或中成药在治疗MM方面也显示出较好的疗效。例如，当归四逆汤、舒经止痛汤、小柴胡汤等方剂，女性宝胶囊、天麻钩藤颗粒、养血清脑颗粒等中成药。近年来，有研究人员将药物、经络、腧穴三者有机结合开创穴位疗法，治疗效果显著。王俐红等[25]观察了甲氧氯普胺帽状腱膜下穴位注射预防性治疗月经周期性偏头痛的治疗效果，与氟桂利嗪相比，甲氧氯普胺的低位穴位注射治疗MM具有更好的预防效果。国内对于药物预防性治疗MM的研究也较少。贾海燕等[26]评估了硫酸锌预防PMM的疗效，认为其可以用于预防PMM的发作，且其耐受性良好。宋杰等[27]研发的复方雌谷胶囊用于预防MM，经临床150例MM患者使用，其总有效率达到96%，并申请成为专利。

5 结语与展望

国内对MM甚至偏头痛的治疗研究主要在针灸方面，对药物方面的研究甚少，仅有的一些关于药物的文献也是借鉴外国文献，或者是关于中药领域方面。当然，中药及其相关制剂治疗MM也显示出其优势所在，但中药具有多成分、多靶点的特点，其治疗MM的机制较为复杂，难以阐明。就目前而言，国内外治疗MM的药物均存在明显短板，不仅如此，MM的发病机制尚未完全阐明，而且众多女性深受MM的困扰，国外质优的曲坦类药物的可负担性和可及性不容乐观，因此，开发出治疗MM的理想新药具有重大意义。