陶 芳，孔 薇

（1．南京中医药大学，南京 210001；2．南京中医药大学附属南京中医院，南京 210001）

慢性肾脏病（CKD）的定义是由K/DOQI指南在2000年首次提出。CKD是各种原因引起的肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，可以有或无肾小球滤过率（GFR）下降，临床表现为病理学检查异常或肾损伤（血、尿成分异常或影像学检查异常）[1]。尤其是终末期肾脏病（ESRD），患者必须依靠肾脏替代疗法来生存的阶段，此阶段容易感染传染病和许多其他疾病，这些疾病会增加病死率，缩短寿命，损害患者的生活质量。近年来CKD患病率呈现不断上升趋势，全球患病率已高达14．3%[2]。CKD已经成为了一个非常重要的社会公共卫生问题。因此，如何延缓CKD进展成为目前亟需解决的重要科学问题。

1 对“肠-肾轴”的认识

根据肠道微生态失衡会造成多器官系统疾病，提出了“肠-器官轴”的概念，现在研究较多的是“肠-肾轴”，并认为可以通过调节肠道生态平衡来治疗肾脏疾病。肠道是肾脏疾病和尿毒症的“遗忘器官”，在CKD患者中描述了肾脏与肠道之间的关系，并被称之为肠-肾轴。随着Meijers[3]在2011年提出“肠-肾轴”概念，揭示了肠道微生态的改变与CKD之间的关系。RITZE[4]等提出“肠肾综合征”，慢性肾脏病与肠道通透性增加（常被称为“肠漏”）有关。CKD与肠道微生物群的相关作用诱发了一个恶性循环，一方面，尿毒症影响肠道微生物群的组成和代谢；另一方面，重要的尿毒症毒素来源于微生物代谢。因此，“肠-肾轴”理论介导的延缓CKD进展的理论成为肾脏病领域的研究热点。

2 “肠-肾轴”理论机制

在慢性肾脏病中，肾脏的排泄功能逐渐下降，导致血液中的尿素与毒素积累。在最近研究中[5]，肠道系统作为血液和有毒化合物之间的接口。肠道微生物群对肾脏的影响可能的病理生理机制是肠道通透性增加，细菌及其代谢产物从肠道腔转移到血液。在CKD患者中，经常观察到肠道屏障的破裂，包括绒毛的高度改变、隐窝的延伸、固有层与炎症细胞的渗透、肠壁水肿、肠道缺血及结肠上皮屏障破坏[6]。在尿毒症状态下，肠道黏膜屏障受损，肠道内毒素、细菌、抗原物质不断进入全身血液及淋巴循环，导致多种炎症介质释放，加重炎症反应[7]。

3 CKD相关的肠道微生态改变

CKD患者存在明显肠道微生态变化，主要以大肠杆菌为代表的需氧菌群的过度增生和以双歧杆菌为代表的厌氧菌群的过度减少[8]。CKD导致肠道微生物功能障碍的几种潜在机制是：1）体液中血管腔内尿素的积聚；2）体液扩散到肠道，引起产生尿素酶的细菌增多，产生更多的尿素衍生物——氨，破坏肠上皮紧密连接蛋白；3）体液过载导致肠水肿，并使用间歇性血液透析，再加上低血压引起的肠缺血，损害了肠上皮屏障；4）内毒素的涌入和细菌移位触发局部和全身炎症，进一步扩大上皮屏障的破坏。肠道功能障碍会进一步加剧肾功能的进展，从而形成恶性循坏。

3.1 CKD患者明显肠道菌群改变 慢性肾脏时代谢产物积累，肠黏膜处于缺血缺氧状态，肠蠕动减慢，肠道绒毛损害，使得肠道清除能力下降，为细菌生长繁殖提供了机会。CKD患者到达后期阶段，许多代谢废物不能经肾脏排泄而蓄积于体内，而通过肠壁血管进入肠腔，使肠内菌群生活环境发生改变，会导致益生菌的数量减少，而致病菌的数量增多。

CKD的一个关键问题是尿毒症毒素的积累，这些尿毒症毒素来源于饮食、蛋白质代谢和肠道细菌的代谢作用。尿毒症毒素的积累有许多不利影响，例如尿素的积累增加了尿素流入肠腔，通过微生物尿素酶水解成氨，肠道的pH值升高，导致肠黏膜刺激和结构损害。

Vaziri等[9]发现CKD患者比健康人的肠道菌种有多达190种变化，而且在数量上存在明显差异。Yoshifuji等[10]研究发现，在肾脏切除术后8周大鼠中肠道菌群的数量和种类与对照组小鼠之间有统计学差异，其中乳酸菌科的减少最显著。蒋红利[11]用焦磷酸测序及16SrDNA的方法证实了在终末期肾病的动物及患者均存在肠道菌群紊乱，尤其是致病菌，一些需氧菌如肠杆菌和肠球菌等比正常人群增加约100倍。因此，CKD患者肠道微生物的组成发生了较大的改变。

3.2 CKD患者的慢性微炎症状态 在CKD后期时，肠道黏膜屏障会发生损伤，如上皮紧密连接蛋白包括封闭蛋白、闭合蛋白等的损害，且肠道内菌群发生移位，以致大量致病菌繁殖，代谢产生内毒素，循环血液中内毒素水平在透析患者中达到最高。内毒素入血后刺激单核巨噬细胞活化，导致肠道炎症反应以及微生态系统炎症，它是以近端肾小管上皮细胞转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素 6（IL-6）为主的相关促炎因子释放所致的慢性全身性炎症状态。刘占英等[12]发现尿毒症患者hs-CRP、IL-1、IL-6以及TNF-α水平均升高，尿毒症透析患者，较未透析患者的炎症反应并未改善，说明透析并不能改善患者肠道微炎症状态。正常情况下，内毒素很少量被吸收入血，如果血液中内毒素水平明显增高，反应肠黏膜通透性增高，这些毒素进入血液后，与蛋白结合，常规血液透析并不能将其清除，因此造成这些肠源性毒素在肾脏堆积，从而形成恶性循环，使患者提前进入肾脏病终末期阶段。

4 肠道微生态变化对CKD的影响

肠道黏膜免疫系统是人体最大的淋巴器官，肠道微生物群对影响全身黏膜免疫调节有深远影响，有助于免疫系统平衡。微生物群的任何破坏都会导致全身免疫失衡，导致免疫介导疾病的发病，肠道功能障碍会导致肠道免疫系统发生变化，从而改变从肠道获得的信号，进一步影响全身免疫系统。正常情况下，肠道菌群保持一种相对稳定的状态，即肠道微生态平衡状态，发挥着营养代谢，屏障保护，维持正常免疫功能等多方面作用。在某些病理情况下，肠道内细菌和内毒素可通过受损的肠黏膜屏障进入到淋巴液、血液循环和肠外组织器官，即发生肠源性感染。

硫酸吲哚酚（IS）与硫酸对甲酚酯（PCS）是源于肠道微生物代谢的尿毒症毒素的原型。目前已有大量研究证实两者能够损伤肾脏，IS可导致尿毒症大鼠小管间质纤维化，肾小球硬化和肾功能下降。PCS可促进小鼠的TGF-β和IL-6等炎症基因的表达。IS与PCS的浓度随着CKD的进展而同时增加，由于清除的减少和产生的增加，在终末期肾脏病（ESRD）患者中，对照组浓度比健康组高出10～50倍[13]，在肾移植成功后，这些代谢物的浓度迅速下降。尿素、肌酐等不与蛋白质结合的水溶性小分子物质，较易经血液透析清除，而由于IS和PCS分子量较小，与白蛋白结合率很高，很难通过普通的血液透析清除，只有游离的，部分可以通过透析膜[14-15]。Poesen等[16]研究了接受血液透析的尿毒症患者与未接受血液透析的尿毒症患者之间的IS与PCS浓度没有统计学差异。由于PCS和IS主要由肠道产生，理论上可以通过改变肠道菌群降低PCS和IS的浓度，这些代谢产物是CKD辅助治疗的一个靶点。

5 中医学对CKD的认识

中医学原无慢性肾脏病的病名，根据其临床表现可归属于中医学“癃闭”“关格”“溺毒”“肾劳”等范畴。中医认为脾肾亏虚，浊毒内蕴是其基本病机，慢性肾脏病时，肠道黏膜屏障破坏，肠道通透性增大，大量有毒物质进入血液，即“浊毒”，既是病理产物，又是致病因素，贯穿于疾病的始终[17]。“浊毒”日久不解，加之脾肾正气亏虚，进一步可凝痰聚瘀，痰瘀结聚肾络，则可致肾病恶化进展，更难治疗。研究证明[18]肾功能损害发生后，原本主要（约75%）经肾脏排泄的血肌酐、尿素氮等代谢产物，会由正常情况下的25%上升至80%分泌到肠道，而后经粪便排出，所以中药灌肠可以减少肠道内的尿毒症毒素，减少毒素入血，在血中蓄积，降低血肌酐、尿素氮等危险因素，延缓慢性肾脏病的进展。近50年，以大黄为主的中药配方灌肠治疗作为中医药特色疗法已被广泛运用于临床，尤其用于经济不发达地区。通过中药灌肠清除肠道内尿毒症毒素等，减少炎症因子的释放，降低全身性的系统炎症，从而达到减轻肾脏的损害，使肾功能得到一定程度的改善。

6 中药灌肠法的运用

中药灌肠法最早记载于《伤寒杂病论》，张仲景采用蜜煎导法、猪胆汁导法，开创了中药灌肠的先河。中药灌肠是将制好的灌肠液通过灌肠器灌入直肠，保留灌肠时间一般为30～60 min，利用肠黏膜的通透性促进体内代谢产物随肠道分泌液排出体外，同时抑制细菌的增长。中药保留灌肠模拟腹膜透析原理，是将中药药液从肛门灌入直肠，直肠黏膜是一层半透过膜，在排出毒素的同时，中药有效成分也可被直接吸收，进入血液中发挥作用[19]。现在越来越多用于治疗慢性肾脏病，尤其是对于部分尿毒症毒素无法通过血液透析去除，可使毒素通过肠道排泄，特别是对于慢性肾脏病3～4期的患者[20]，极大地发挥了中医保守治疗优势与特色。

中药保留灌肠的主要作用机制可能有以下3点[21]：1）从肾外途径增加各种代谢产物的排出：如代谢产物肌酐、尿素氮等，甚至是蛋白结合物质IS和PCS；2）利用氨合成蛋白质，再者抑制体内蛋白质分解，减少肌酐和尿素氮的生成；3）中药灌肠方中主要药物可以调节肠道菌群，减轻炎症反应等。

目前临床上采用的中药灌肠方主要药物组成为生大黄、蒲公英、生槐花、六月雪、生龙骨、生牡蛎、制附子等。方中生大黄具有泻下作用，在促进代谢产物排泄的同时，现代药理研究证实[22]：生大黄的主要成分还可以减轻肾脏系膜细胞的异常增生，抑制肾小球硬化；配合蒲公英、生槐花、六月雪清热解毒、抗菌消炎，抑制肠道细菌的繁殖；辅以生龙骨、生牡蛎具有益阴潜阳，收敛固摄之功效，既能制约大黄泻下太过，又因主要成分是碳酸钙[23]，具有吸附作用，促进毒素排泄；佐以制附子温阳散寒，能改善肠道的血运，加快毒素的排泄，此外还能增加肾脏血流量，有利尿的作用。中药灌肠疗法不仅可以促进毒素的排泄，还可以调节肠道菌群，改善肠道黏膜屏障功能，减轻炎症反应，延缓肾损害进展。

曾玉群[24]研究发现大黄灌肠可以延缓CKD的进展，其可能的分子机制主要是调节肠道微生态，主要包括调节肠道菌群，增加双歧杆菌等益生菌的数量，减少CKD大鼠的尿毒症毒素如肌酐、尿素氮、IS、PCS生成及减少内毒素LPS水平，从而缓解CKD的系统炎症，进一步改善肾功能。戴名卉[25]研究发现，通腑泄浊方能够明显增加CKD大鼠肠道内双歧杆菌含量，降低大肠杆菌含量。与对照组相比，试验组血Scr、BUN、UA、CysC指标明显下降以及IL-6、TGF-β1下降，均具有统计学意义，通腑泄浊方灌肠能够调节CKD大鼠肠道菌群，改善炎症状态，降低毒素水平，延缓肾脏损伤。孔昕[26]将血液透析患者随机分为治疗组与对照组，两组均采用血液透析治疗，此外治疗组给予中药灌肠，治疗8周后，治疗组患者尿毒症毒素包括SCr、Bun等水平较对照组下降更明显，有统计学意义。邹川[27]在西医基础治疗上，对CKD患者进行中药灌肠，“致病菌”数量明显下降，“益生菌”数量明显上升，同时血肌酐、尿素氮、尿酸、IS水平明显下降。

更好地了解“肠-肾轴”无疑将会改善CKD的治疗，肠道微生物与CKD关系的研究也必将为CKD的防治提供新的理论依据和新的靶点。具体将重点放在具有肾毒性潜力的特定尿毒症毒素和具有肾保护潜力的肠道菌群的减少。可以通过改变肠道菌群微生态，减少肠道菌群产生尿毒症毒素，增加毒素排泄等方式进行干预，中药灌肠在治疗CKD发展方面的潜在功效。

中药灌肠法操作简单，易于推广，治疗费用低，且克服了慢性肾脏病因胃肠道并发症，无法服药的困难，为CKD治疗提供有利依据。充分发挥中医药在现代疾病治疗中的优势与特色，最大程度减轻患者痛苦，重拾患者对生活的信心，减缓患者血透治疗时间，提高患者生活质量，并最大限度的延长患者寿命。但对于肠道和肾脏之间复杂的相互作用关系的研究仍处于起步阶段，知识仍然有限。CKD患者肠道功能障碍的病理生理机制在很大程度上仍不清楚，肠道微生物与CKD之间的关系在不久的将来将被更为深入的阐明，以便为未来研究的不确定领域和方向提供新的见解。