易浩然 王 磊 祝恒成

武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060

糖尿病是由环境及遗传因素共同引起的代谢紊乱性疾病。目前，其较为公认的致病机制为：胰岛素抵抗、胰岛功能受损等因素导致胰岛素分泌的相对或绝对不足，引发机体血糖代谢异常进而引发糖尿病。通常，糖尿病患者血糖长期处于较高水平，并伴有不同程度的代谢紊乱，严重者易出现各种并发症，如心血管疾病、肾病等。器官缺血-再灌注损伤（IRI），是指组织器官缺血一段时间，当重新恢复血流灌注后，细胞结构破坏及功能代谢障碍反而比缺血时更严重，器官功能进一步恶化的临床综合征。IRI 可以造成急慢性器官功能衰竭，严重者甚至可以导致机体死亡。虽然恢复血流是必需的，但再灌注往往会引发局部和全身炎性反应，进而加重缺血损伤。研究表明可能与IRI增加血管渗漏，改变转录和细胞死亡程序，驱动组织中的白细胞滞留、炎症和氧化应激［1］相关。

糖尿病合并缺血-再灌注（IR）会使组织器官损伤更严重，如高血糖和胰岛素抵抗是诱发脑卒中并促进其恶化的重要因素［2］，心脏IRI 的病死率也更高［3］。近几年已有不少文献报道了糖尿病对器官IRI 影响的研究，作者对其中有关重要脏器IRI 的研究作相关综述。

1 心脏IRI

糖尿病与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。有研究表明，糖尿病患者患缺血性心脏病（IHD）的风险是非糖尿病患者的2～5 倍［4］，且糖尿病患者与非糖尿病患者比较，发生致命性心肌梗死的概率较大［5］。同时，有研究发现［6］糖尿病患者心脏在IR 后功能恢复明显，较非糖尿病恢复更好，心律失常发生也更少。这些现象表明心脏可能会适应糖尿病引起的改变，从而增加对缺血损伤的耐受性。Murarikova 等［6］用链脲佐菌素（STZ）复制糖尿病大鼠模型，在第8 天经过缺血30 min 及40 min 再灌注处理后，结果发现，糖尿病小鼠在IR 后心肌细胞线粒体Mg2+-ATP 酶活性完全恢复，而非糖尿病小鼠线粒体Mg2+-ATP 酶活性下降，糖尿病小鼠心脏缺血时活性氧（ROS）的形成明显低于非糖尿病心脏，且糖尿病心脏显示出更高水平的抗氧化酶MnSOD。线粒体在心肌收缩和存活所必需的ATP 生成过程中发挥着关键作用，保留线粒体功能可能在糖尿病患者心脏抵抗IRI 的机制中发挥作用。通过线粒体靶向抗氧化剂抑制ROS 的产生，是最有希望的方法。有报道称［7］，心肌细胞IR 的超氧化状态可能刺激MPTP 通道开放从而使线粒体受损，而目前实验研究显示，环孢霉素A 在再灌注时能阻断MPTP 开口，进一步的研究也显示环孢霉素A 对急性心肌梗死的作用是有益的［8］。增加IR 心脏线粒体分裂已被证明有助于ROS 的产生和梗死的发生，而抑制线粒体分裂可减少心肌损伤，可以改善IR 后的心功能［9］。药物抑制动态蛋白1（Drp1）可有效减少糖尿病心脏的IR损伤［10］。线粒体分裂在IR 后显著增加，Drp1 向线粒体的易位增强。那么抑制糖尿病心脏Drp1 向线粒体的易位，就可以减少IR 后线粒体的分裂，改善IR 后的线粒体功能和心功能。此外，抑制Drp1 可以降低心肌梗死面积和血清肌钙蛋白Ⅰ和乳酸脱氢酶活性。所以，抑制Drp1 可能是糖尿病缺血性心肌病的一个潜在的新的治疗靶点［10］。

2 肝脏IRI

肝脏IR 是外科常见的病理生理过程，感染、休克、肝脏外伤、肝叶切除及肝移植所致的肝脏功能损害、衰竭可与之有关，肝脏IR 可能导致肝脏组织坏死，细胞凋亡，肝功能下降甚至衰竭［11］。糖尿病患者高糖状态会增加肝脏对IRI 的敏感性。糖尿病引起肝脏对IR的超炎症性免疫激活，Yue 等［12］实验显示，糖尿病小鼠在IR 后炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）活性更高，而抗炎因子IL-10 的水平更低，再灌注24 h 后，糖尿病和非糖尿病小鼠的血清炎症基因表达水平均下降到相似的水平，这提示糖尿病影响组织炎症的激活，使肝脏在IR 后更容易受到损伤。高血糖加重肝脏的IRI，主要是通过AGERAGE 通路［12］，使KCs 中炎症性免疫激活过度所致。在糖尿病小鼠模型中，其肝脏中含有更高水平的晚期糖基化终末产物，库普弗细胞上也表达更多的晚期糖基化终末产物受体（RAGE），IR 使晚期糖基化终末产物释放入血，从而使库普弗细胞中炎症免疫过度激活。从细胞水平上来讲，糖尿病小鼠的巨噬细胞对糖基化产物反应更加强烈。体内抑制AGE-RAGE 信号通路，可以降低炎症免疫激活，并减少糖尿病小鼠的肝脏IRI，研究显示［13］，用晚期糖基化终末产物受体阻断剂（sRAGE）可作为一种潜在治疗策略，在小鼠全肝缺血模型中，经sRAGE 处理的小鼠7 d 存活率较对照组显著提高。虽然STZ 复制的糖尿病模型与临床糖尿病患者有很大不同，但高血糖作为糖尿病的一个共同特征，其会上调巨噬细胞的RAGE 表达并改变其先天免疫应答，这一事实使实验结果具有临床相关性［12］。此外，Zeng 等［14］还发现晚期糖基化终末产物在非糖尿病小鼠中发挥的作用相对较小。

进一步研究提示［15］，细胞表面RAGE 能够被金属蛋白酶裂解，可以利用新开发的糖基化产物受体拮抗剂肽［16］，以及其siRNA 对细胞糖基化产物受体选择性的敲除，这些临床治疗方案可以有效地减少肝脏在IR 中的损伤。

3 肾脏IRI

糖尿病肾病是终末期肾功能衰竭的原因之一［17］，糖尿病被认为是放射性造影剂肾病或体外循环后急性肾损伤的危险因素，无论是在临床还是在实验模型中［18］，许多文献报道了糖尿病致急性肾损伤有增加的趋势。研究显示［19］，糖尿病大鼠IR 易感性较正常大鼠增加，同样的在临床上，糖尿病患者对肾脏IRI 的易感性增加，有更高的发病率和病死率［20］。肾脏缺血会显著降低细胞内ATP 浓度，引起细胞损伤，再灌注时氧化应激和炎性反应增加，细胞损伤加重［21］，可能与Nrf2/HO-1 信号通路受损有关。

Nrf2 是抗氧化蛋白的主要转录调控因子［22］，细胞受损后，激活Nrf2 诱导产生一种抗炎/抗氧化的保护蛋白（HO-1）［23］。Shi 等［24］发现高血糖诱导的氧化应激参与了糖尿病中SIRT1/Nrf2/HO-1 信号通路受损和缺血急性肾损伤的发生。动物实验证实，STZ 诱导的糖尿病大鼠，用褪黑素可改善肾脏组织病理学评分，减轻凋亡指数，降低了尿素氮（BUN）和尿肌酐（Scr）水平，降低脂质氧化终产物，丙二醛（MDA）。褪黑素通过激活SIRT1/Nrf2/HO-1 通路，减轻糖尿病IRI，说明SIRT1/Nrf2/HO-1 通路可能成为降低糖尿病肾脏IRI氧化应激的新靶点。Shen 等［25］证明，用GSK-3β 的抑制剂TDZD-8 预处理糖尿病小鼠，经过IR 后，预处理组小鼠肾小管细胞坏死、出血、蛋白铸型和肾小管扩张明显减少，血清BUN、Scr 水平较对照组低4～6 倍，同时预处理组测得Nrf2、HO-1 和Bcl-2 的表达明显上升。说明TDZD-8 在糖尿病肾脏IRI 中的肾脏保护作用主要是激活Nrf2/HO-1 信号通路。

还有一些研究显示［26］，七氟醚通过抑制核因子-κB（NF-κB）和TNF-α 表达阻止糖尿病大鼠肾脏IRI。动物实验模型中，用七氟醚预处理显著降低了糖尿病大鼠肾脏IRI后的Cr 和BUN 水平，同时抑制肾小管上皮细胞损伤和凋亡，免疫组化中测得的预处理组IR 后肾脏表达的NF-κB 和TNF-α 较对照组明显减少。因此，七氟醚可作为降低糖尿病患者肾脏IRI 的潜在治疗药物。

4 脑IRI

我国每年脑卒中患者约3000 万人，主要为缺血性脑卒中。糖尿病会加重脑血管的脆弱性，是缺血性卒中的重要危险因素。有证据显示［27］，糖尿病合并卒中的发生率约为14.18%，且糖尿病已被证明会增加脑卒中复发和不良反应的概率［28］，而糖尿病和脑IR 的结合则增加了更严重的炎性反应和脑损伤的风险［29］。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种存在于真核细胞中调节转录的结合蛋白［30］，通过诱导细胞因子的表达，促进炎性损伤，这些炎症因子已被证实在脑IRI 中起重要作用［31］。HMGB1 是由坏死细胞被动释放的，通过激活白细胞，从而分泌促炎介质，进一步促进HMGB1 的产生。Wang 等［32］证实，高血糖小 鼠 血 清HMGB1 水平显著升高，HMGB1 在IR 后表达增强，促进了IL-1β、IL-6 等炎症因子释放，与之前Kumar等［33］的研究结果一致。实验中也验证了HMGB1 可以破坏血脑屏障的形态、改变其功能，同时实验还发现在脑损伤后注射抗HMGB1 抗体可以阻断HMGB1 功能，逆转HMGB1 对糖尿病小鼠脑IR 的负面影响。因此，注射中和抗HMGB1 抗体可减轻脑损伤，可能是一种治疗糖尿病缺血性脑卒中的方法。

NLRP3 炎性小体是一种细胞内的多蛋白复合体，它的主要功能是识别外源性感染的危险信号和各种病原微生物的内部损伤，激活炎性反应和细胞凋亡［34］。Hong 等［35］的研究显示，当糖尿病小鼠遭受脑IRI 时，这可能与NLRP3 炎症小体的持续激活有关。MCC950是NLRP3 特异性抑制剂的小分子，抑制NLRP3 及其下游因子的活化。因此，MCC950 可以减轻脑IRI，提高患者生存率。目前认为NLRP3 炎性小体可能成为治疗糖尿病患者缺血性脑卒中的潜在药物靶点。Ward 等［36］的实验也提示MCC950 有可能成为一种治疗药物，用来防止IR 后糖尿病患者的神经血管重构和认知功能下降。

钒化合物因其在糖尿病患者和糖尿病大鼠体内具有胰岛素样活性而被广泛研究［37］，Ahmadi-Eslamloo等［38］证明钒化合物显著降低糖尿病小鼠IR 后的脑梗死面积、血脑屏障破坏和水肿。这些结果被以前的报道证实，由于钒的胰岛素样作用，能改善高血糖状态，有助于大脑从缺血受损中恢复。尽管如此，但是目前的实验数据并不能明确钒处理的糖尿病组大鼠（IVTD）急性缺血性脑损伤症状的改善和存活率的提高是由于钒的直接胰岛素样活性，还是是高血糖的改善，或者是两者兼有。

5 其他器官的IRI

截止目前为止，关于糖尿病肠IR 的研究，仅有的文献［39］显示DIR 组的20 只小鼠在IR 后肠损伤易损性增加，小肠的损伤更为严重，Chiu's 病理损伤评分更高，Parkin 蛋白（E3 泛素连接酶Parkin 以Pink1 依赖的方式转位到损伤的线粒体中，以泛素化多种线粒体底物介导线粒体碎裂、降解和自噬）表达也进一步增高。虽然证明了随着肠易损性的增加Parkin 蛋白表达量增加，但是目前没有明显证据表明两者之间的因果关系，需待后期进一步研究。

因为肺脏的血供主要由肺动脉和支气管动脉双重血供提供［40］，所以肺缺血的发生率并不高，而且实验建立肺缺血的模型也较复杂困难，关于糖尿病对肺脏IRI 损伤方面的研究鲜见报道。

6 展望

当前糖尿病器官IR 的研究主要集中在心脏、肝脏、肾脏等重要器官，其他器官仅有少量研究。慢性炎症已被证明在糖尿病器官IR 中发挥重要作用，但具体分子和细胞机制尚不完全清楚。随着全世界科学界更深入的研究，在防治糖尿病器官IRI 上将有非常广阔的临床应用前景。