王 立 周璐瑶 任君刚 张文君 李 鑫

哈尔滨商业大学药学院黑龙江省预防与治疗老年性疾病研究重点实验室，黑龙江哈尔滨 150076

脑卒中是全球致残和死亡的主要原因［1］，是公共医疗保健资金的主要消耗［2］。脑卒中是一种临床综合征［3］，其中患缺血性脑卒中的患者占总人数的80%～85%，多为脑动脉血脉栓塞所致。特别是脑卒中后有23%～65%患者会出现感染性并发症，导致患者恢复不良［4］。中医认为本病病因较多，目前认为脑卒中的病因和发病机制主要是虚（阴虚、气虚）、火（肝火、心火）、风（肝风、外风）、痰（风痰、湿痰）、气（气逆）、血（血瘀）六端，可能是由于血液瘀滞、饮食不节、情志郁怒、正气不足以及气候变化等原因所致［5-8］。中药具有多靶点多角度等优点且多数脑卒中对中风均有很好的疗效，然而中药的理化性质复杂、给药剂量相对较大且中药在治疗过程中并未完全与临床相结合，在应用中受到限制［9］。西医方面，脑卒中是一种由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病［10］。传统的临床治疗包括溶栓治疗、经皮血管内介入治疗、行为康复策略以及阿司匹林等药物治疗。溶栓治疗的应用较为广泛，然而受限于狭窄的时间窗（急性脑中风发病后3～4.5 h 内），并且能导致严重的出血性并发症。经皮血管内介入治疗通常需要急诊操作的专业知识，并存在一系列相关风险［11］。由于上述问题，越来越多的人开始研发新药，然而血脑屏障（BBB）的存在使药物的疗效大大降低。近几年随着研究的不断深入，脑靶向纳米给药系统可以使药物跨越BBB 到达用药部位，从而达到治疗疾病的目的［12］。综上所述，本文通过不同给药途径，结合近几年中药纳米制剂对缺血性脑卒中进行总结。

1 口服纳米给药途径

口服给药是最常用的药物疗法，也是一种较安全的给药方式，具有给药方式简便、患者顺应性好、生产成本较低以及市售价相对低廉等优点。但因为口服剂型不同，生物利用度也不同，仅有部分药物能通过BBB，留在其他部位的大量药物可能带来胃肠道反应。因此，制成纳米制剂可以提高脑靶向精准度、减少不良反应。姜黄素有广谱药理学的活性，如神经保护、抗氧化、抗炎等作用，对心脑血管、自身免疫等疾病具有良好的治疗作用，且安全性好［13］。Prakash 等［14］成功制备了用于口服给药以及脑分布以N-三甲基壳聚糖作为修饰的固体脂质纳米粒（TMC-SLCN）。与姜黄素溶液（1%）比较，TMC-SLCN 中姜黄素（23.07%）相对生物利用度更高。实验结果显示，口服后大量姜黄素穿过BBB 并且在脑实质比血管小球中累积量更高，从而提高生物利用度，可用于改善姜黄素的口服生物利用度和脑分布。西洛他唑（CLZ）具有血管扩张及抗血小板聚集等功能，有明显的抗血栓作用。Yoshioka等［15］制备了含有CLZ 纳米颗粒的新型口服制剂，具有高稳定性和高药物生物利用度。此外，CLZ 纳米颗粒改善了小鼠缺血性脑卒中引起的神经功能缺损，可能用于有效治疗缺血性脑卒中患者。综上所述，将纳米与中药结合可以使药物更好地到达靶部位，提高药物的生物利用度，达到治疗脑卒中的目的，为进一步开发此类药物提供依据。

2 注射纳米给药途径

口服给药具有一定的缺点，如昏迷患者不能使用、吸收较慢并且不规则等，但注射给药可以解决这些问题。肌内注射、皮下注射和静脉注射均是主要的注射方式，优点包括：药物可直接注射入血且通过静脉注射的药物能迅速、有效地发挥药效；肌肉注射和皮下注射均可以用来减慢药物的吸收；进入体内的药量准确；不适合口服的药物只能作为注射剂使用，以充分发挥疗效；严重呕吐、不能吞咽或患有肠梗阻等疾病患者，不能通过口服给药的方式进行治疗，可注射给药和补充营养；能够产生定向作用等。但将药物直接注射入脑需要进行外部手术，容易引起脑组织破坏、出血、感染等症状。因此，制成可注射的纳米制剂来减少以上风险的发生，并提高患者使用顺应性及药物生物利用度。丹酚酸B 是从中药丹参中提取出的主要活性成分之一，具有抑制血栓形成、改变血流量等多种活性，可用于预防和防止缺血性脑卒中［16］。刘艳明等［17］以壳聚糖为载体制成丹酚酸B 纳米粒，以尾静脉注射的方式注入大鼠体内，比较心脏梗死的面积对心脏缺血/再灌注损伤的保护能力。结果显示，纳米粒组大鼠心肌梗死面积与另两组比较，明显减少（P ＜0.05）。提示纳米注射剂具有良好的保护能力，可在中枢神经系统疾病中起到保护作用。银杏叶是银杏叶科植物银杏的干燥叶，大量证据证明，银杏叶对阿尔茨海默症、帕金森病以及缺血性脑卒中等疾病有很大的影响。该物种含有一类独特的二萜，即银杏内酯B，具有多种药理活性。大多数科学证据显示［18］，银杏内酯B 对缺血性和出血性脑中风的治疗有效。由于银杏内酯B 几乎不溶于水，Francisco 等［19］将其制成以聚乙二醇为载体的纳米载药系统，使银杏内酯B 在体内的滞留时间延长，生物利用度提高。综上，将中药制成纳米注射剂不但能增大药物的解度、提高顺应性，还可以延缓体内滞留时间，提高药物疗效。

3 鼻腔纳米给药途径

作为一种可以绕过BBB 并直接作用于大脑的可侵入的代替方法，鼻腔给药已经成为一种最前沿方法。中医称这种方法是鼻疗法，早在《本草纲目》中就提到过用巴豆油纸拈燃烟熏鼻来治疗脑卒中。然而，鼻腔给药存在一些障碍，如鼻上皮的低渗透性、黏膜纤毛清除率和酶促降解反应等物理或化学方式。纳米技术的最新进展克服了这些问题并提供了发展潜能［20］。三七为五加科植物，在治疗冠心病、脑血管病和中耳内耳疾病方面有悠久的历史［21］。其中三七总皂苷是三七的主要活性部位，在治疗脑卒中方面有很好的效果。吴云娟等［22］分别将三七总皂苷制成静脉注射、鼻腔用溶剂以及以混悬剂的形式制成三七总皂苷鼻用粉雾剂来研究对心脑血管疾病的保护作用，将大鼠分为三组后，进行体内药代动力学过程考察。实验结果显示，三七总皂苷鼻腔用混悬液组的保护作用明显，且剂量越高，保护作用越强。黄勇华等［23］将脑通滴鼻液制剂改良为脑清喷鼻微乳（主要成分有麝香、川芎、三七、冰片、石菖蒲、薄荷等），观察患者的治疗效果以及安全性，利用两个指标来客观评价喷鼻微乳治疗急性缺血性脑卒中的临床效果。结果显示，两组患者经治疗后均有改善，且清喷鼻微乳组能有效保护神经功能，促进神经功能恢复。另有研究显示［24］，拉莫三嗪（LTG）能够治疗和控制神经性疼痛，可应用于治疗脑卒中继发性癫痫。提示，LTG-D、L-丙交酯-共-乙交酯酸（PLGA）纳米颗粒可以穿透鼻黏膜，并通过有效浓度运输到大脑。鼻腔纳米给药可以使药物更准确的靶向至脑部，降低其他部位的毒副作用。然而用药剂量可能相比于其他给药方式更难控制，需要进一步研究用于后续开发和使用。

4 内耳纳米给药途径

内耳具有两个关键部分，即耳蜗和前庭。圆窗膜局部给药，因具有有效性、非侵入性、绕过血迷路屏障、对非靶组织的毒性少等优点受到科专家的青睐［25］。张丽萍等［26］通过乳化溶剂挥发法制备香豆素-6 标记的PLGA 纳米粒，研究了圆窗膜通透性和转运机制，为开发此类纳米粒提供了理论依据。丹参酮ⅡA 是从中药丹参中提取出的一种活性物质，可以抑制血栓疾病的发生并且对心肌具有修复作用。Zhang 等［27］制备了含丹酚酸B、丹参酮ⅡA 和三七皂苷载有PLGA 纳米粒的药剂，评估了内耳给药到达脑的用药效果。实验结果显示，与静脉内给药比较，内耳给药后的纳米粒大大改善了内耳、脑脊液和脑组织中的药物分布。药效学研究表明，内耳纳米给药对脑血管损伤具有潜在的保护作用。此外，通过对毒性的初步研究发现此种给药途径不会引起耳蜗功能损伤。上述实验结果提示，用PLGA 作为载体的纳米粒可通过内耳给药途径将药物递送至脑部，达到用药目的，为治疗脑卒中提供了新思路。

5 经皮纳米给药途径

口服以及缓控释制剂的药效一般不超过24 h，并且可能会伴随着肝脏首过效应等不良反应。经皮给药途径不但可以延长药物的作用时间，还可避免发生不良反应。此外，经皮给药能够维持恒定的血药浓度、延长作用时间、减少患者个体间及个体内差异等。灵芝具有活血化瘀、治疗脑卒中及半身不遂等疾病的作用，而灵芝三萜是灵芝的有效成分之一。沈成英等［28］将灵芝三萜分别制成纳米混悬凝胶剂和凝胶剂，对体外透皮的渗透量以及滞留量进行比较。实验结果显示，将灵芝三萜制成纳米混悬凝胶剂后在24 h 内的药物累计渗透量以及在皮肤上的滞留量都明显高于同等条件下使用灵芝三萜凝胶剂（P ＜0.05）。提示，纳米混悬凝胶剂在皮肤表面的生物利用度增加。此外，将丹参酮ⅡA 制成纳米混悬凝胶剂进行体外透皮研究［29］，具有较强的透皮能力。将药物制成此种剂型很可能成为一种新型透皮制剂方法，不但可以减少药物的不良反应，还可以增长药物在表面的滞留时间，从而增大药效。

6 结论

中药纳米制剂治疗缺血性脑卒中得到了很大的突破，然而仍存在很多问题。注射给药途径虽然有很多优点，但在临床应用中仍存在安全性问题。此外，动物体内外实验与人体实验可能会产生不同的作用效果。虽然纳米给药途径透过了BBB，药物在脑内的作用机制尚不明确，也不能确认是否到达了用药部位。大部分中药缺少与临床相结合实践的过程，而纳米给药也处于实验室研究阶段，因此缺少临床数据证明。如何让这项技术真正在临床上使用并且保证用药的安全性是目前要考虑的最关键的问题。随着研究的不断深入，可以考虑双重脑靶向，确认能够真正到达用药部位以达到用药安全性的目的。