安丽丽 郭登洲

1.河北中医学院研究生院，河北石家庄 050091；2.河北中医学院附属医院肾病二科，河北石家庄 050011

IgA 肾病（IgAN）是以IgA 为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区，以肾小球系膜增生为基本病理改变的疾病。IgA 肾病的发病机制复杂，目前认为其与多种因素有关。近年来大量研究证实血小板源性生长因子（PDGF）可以促进成肾小球系膜细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、上皮细胞及内皮细胞的增殖，促进细胞外基质的合成和分泌，参与IgA 肾病的进展［1-2］。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体Flk-1 在IgA 肾病的发生发展过程中也扮演着不可或缺的角色［3］。有关研究表明VEGF 及其受体的过表达具有诱导局部的炎症因子聚集，引起细胞炎症因子的炎性反应综合征［4-5］。

1 PDGF 与IgA 肾病

1.1 PDGF 结构特点与功能

血小板生长因子家族（PDGFs）是由血小板、巨噬细胞、平滑肌细胞等多种细胞合成并释放的，包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D 4 个配体及PDGFR-α、PDGF-β 两种酪氨激酶受体链，其在单体形式下呈现无活性状态，常以同源二聚体及异源二聚体形式分泌存在［6］。两个新发现的特殊亚型为PDGFC 和PDGF-D，二者均具备两个结构域，即C 端的PDGF/VEGF 结构域和N 端CUB 结构域［7-8］。PDGF 配体共有的结构域（PDGF/VEGF）含有8 个保守的半胱氨酸残基，PDGF 同源或异源二聚体则是由这8 个保守的半胱氨酸残基与半胱氨酸1-6、3-7、5-8 或2 和4 之间的分子内二硫键形成。过度表达的PDGF 可以引起间充质细胞的迁移及细胞外基质（ECM）的沉积，这些特性使其在生物学过程中起着如细胞的存活、分化及伤口愈合等重要作用。

不同的组织细胞对于PDGF 的表达会存在一些差异。PDGF-A 主要表达在远端肾单位的成熟足细胞和上皮细胞。PDGF-B 主要表达在肾小球系膜细胞。在小鼠、大鼠和人类肾脏中的PDGF-C、PDGF-D 的表达也各不相同。PDGF-C 主要表达在大鼠的肾动脉平滑肌细胞、集合管上皮细胞，以及人类的肾小球壁层上皮细胞、远端至近端肾小管细胞、肾小管动脉内皮细胞。PDGF-D 主要表达在大鼠血管平滑肌细胞，小鼠肾小球系膜细胞，人类肾小球足细胞、血管平滑肌细胞［9-10］。

1.2 PDGF 与IgA 肾病的关系

IgA 肾病的病理损伤主要是由于IgA 为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区或，可以激活多种细胞因子，不仅能促进免疫炎性反应的发生，还可以导致细胞外基质增多和肾间质纤维化［11］。各种原因引起的慢性肾脏病发展到终末期肾病阶段时都会出现肾间质纤维化的发生［12］。在IgA 肾病患者中，可见PDGF-DD在不同组织的表达均增高；在肾小球系膜细胞、肾小管细胞和间质细胞等中，可检测到上调的PDGF-B/D受体PDGFR-β［13-14］。现已证实，PDGF 可以启动与肾纤维化相关的多条信号通路，如PI3K/Akt 通路、Ras-MAPK 通路、PLC-γ 信号通路、P38/MAPK 信号通路等［15-19］。由此可见，IgA 肾病患者肾脏局部存在高表达的PDGF，不仅可以直接刺激系膜细胞的增殖，诱导细胞外基质增多，还可以启动多条肾纤维化信息通路，诱发和加重肾损害。

2 VEGF 及其受体与IgA 肾病

2.1 VEGF 及其受体的结构与功能

VEGF 是一种选择性的内皮有丝分裂原，主要由活化的单核/巨噬细胞和T 细胞产生。VEGF 能够特异性的识别位于肾小球基底膜上的特异性受体，与相应受体结合后，可以刺激内皮细胞的分裂与增殖，加速血管新生。人体细胞有4 种不同的VEGF 氨基酸残基，分别为VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF121，其中VEGF165 在大多数组织中均有表达［20］。VEGF 在人体多种脏器组织中均有表达，包括心、肺、肾等，其中在肾脏主要表达于肾小球足细胞、肾小管和集合管［21-22］。VEGF 的受体属酪氨酸激酶c-fms 的一种。目前已发现4 种VEGF 受体，分别为fms 样酪氨酸激酶VEGFR-1（Flt-1）、含激酶插入区受体VEGFR-2（KDR，KDR 鼠中的同源序列称为Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）和VEGFR-4。

VEGF 的主要生物学功能有：①诱导新生血管的生成；增加血管通透性，使大分子物质能够透过细胞膜；②对肿瘤细胞的影响，一方面促进其的增生、转移和侵袭，另一方面抑制的凋亡，易于肿瘤的扩散和转移；③改变细胞外基质；④免疫抑制作用［23］。VEGF 与VEGFR2（Flk-1）结合后主要刺激内皮细胞的增殖、分化［24］。VEGF 作为维持肾脏正常发育的细胞因子，对肾小球正常滤过功能的维持主要是通过调节血管生成实现的［25-26］。Eremina 等［27］研究发现，VEGF 在肾脏的表达与肾脏系膜细胞的分化和成熟密切相关。

2.2 VEGF 及其受体与IgA 肾病的关系

IgA 肾病常伴有肾小球毛细血管的损伤［28］，如系膜增生、血管内皮损伤及肾小球基底膜破坏等，严重者可引起新月体肾炎，导致局部组织缺氧，促使VEGF在肾小球毛细血管内皮细胞中高表达。类似的，在狼疮性肾炎中，VEGF 升高主要是由组织缺氧引起的，IgA 肾病由于肾脏受损，也存在缺氧、缺血环境，刺激了IgA 患者VEGF 的表达升高，造成肾小球损伤加重［29-30］。随着IgA 肾病的病情进展，导致肾小球基底膜损伤，其滤过或者重吸收功能失调［31-32］。VEGF 与其受体结合后，可诱导局部下游炎性因子聚集，容易发生细胞炎性因子的炎性反应综合征［33-34］。研究发现，VEGF 还能够影响局部氧化应激反应或者炎性反应过程，破坏肾小管上皮细胞的完整性，影响其重吸收功能［35-37］。由此可见，IgA 肾病对肾脏损伤的机制可能是由于以IgA 为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区后，造成肾小球基底膜的破坏，引起的肾小球缺血缺氧，刺激内皮细胞产生大量的VEGF，其与受体结合后，一方面可以诱导新生血管，另一方面还可以诱导氧化应激反应和下游炎性因子的聚集，造成肾小球局部炎性反应加重，刺激系膜细胞增生，细胞外基质增多。

3 PDGF、VEGF 及其受体对IgA 肾病的综合损伤

IgA 肾病目前相对确定的发病机制包括：①循环中IgA 的发生率增加，且半乳糖基化不良。这可能与黏膜B 细胞向骨髓的迁移有关，它们在骨髓中产生特定的低半乳糖化IgA。黏膜免疫调节可能提供新的治疗方案。②产生抗低半乳糖化IgA1 的IgG 抗体。这为免疫抑制奠定了基础，而检测这种IgG 自身抗体可以适应IgA 肾病的无创监测。③系膜沉积和/或IgG-IgA1 或IgA1-IgA1 络合物的形成。④系膜区IgA 受体和/或补体的激活；两者均助于治疗干预。⑤系膜细胞损伤和次生通路的激活，如血小板源性生长因子的过量产生，具有特异性。⑥激活IgA 肾病的非特异性病理机制，从而导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。

PDGF 具有强烈的促有丝分裂、细胞趋化和血管收缩作用，在多种肾脏疾病中广泛高表达。IgA 肾病患者肾脏局部存在PDGF 高表达，一方面PDGF 可直接刺激系膜细胞增生，造成细胞外基质增多；另一方面PDGF 还可以启动多条肾纤维化信息通路，进一步诱发和加重肾损害。VEGF 是目前研究最多、最重要的促血管生成因子，能够促进血管内皮细胞增殖、血管形成，增强血管通透性，维持血管正常状态及完整性。免疫复合物在系膜区沉积，可导致肾小球毛细血管的损伤，如系膜增生、血管内皮损伤及肾小球基底膜破坏等。严重者可引起新月体肾炎，导致局部组织缺氧，引起的肾小球缺血缺氧，刺激内皮细胞产生大量的VEGF。其与受体结合后，一方面可以诱导新生血管，另一方面还可以诱导氧化应激反应和下游炎性因子的聚集，造成肾小球局部炎性反应加重，进一步刺激系膜细胞增生，细胞外基质增多。

有关研究还发现，PDGF 的高表达还可以上调VEGF 的表达，加重肾脏纤维化的进展［38］。PDGF 和VEGF 对于血管生长和维持血管的正常状态具有重要意义。在IgA 肾病发生发展过程中既可以单独作用对肾脏产生损伤，又可共同作用于肾脏，造成肾脏的损害，二者具有相互促进的作用。