薛耀勤 郭志

传统医学观点认为只要肿瘤发生了转移，即使只有一个转移灶，癌细胞也会通过一系列反应到达全身从而形成广泛转移，因此认为局部治疗意义不大。Hellman等[1]于1995年首次提出“寡转移”（Oligometastasis）的概念，是指患者的原发肿瘤发生了远处转移，但是局限在某个器官内，而且转移灶的数量较少，通常是1～5个，其认为肿瘤在此状态，如果选择合适的局部治疗，患者可能达到“治愈”效果。本文就肿瘤寡转移的产生机制、治疗方法、临床疗效及预后的影响因素进行综述。

一、肿瘤寡转移的产生机制

“种子土壤学说”认为肿瘤的发生、发展、转移与肿瘤所处的微环境密切相关。当基因不稳定的癌细胞适应远离原发肿瘤的组织微环境时，就会发生转移[2]。这一过程既包括选择对癌细胞有利的性状，也包括在肿瘤基质中同时招募能容纳转移细胞侵袭的性状。随后肿瘤细胞穿过各种屏障，逃避宿主免疫监视，随循环系统进入靶器官，诱导形成新生肿瘤供血血管，肿瘤细胞大量复制增殖，形成转移灶[3]。靶器官的微环境、原发肿瘤细胞的异质性及肿瘤周围的微环境通过复杂的相互作用，共同导致了肿瘤的转移。因此，转移瘤的治疗不仅要针对原发肿瘤细胞，而且还要针对靶器官的微环境[4]。从基因方面，Lussier等[5]研究发现，microRNA表达的高低可以反映患者的肿瘤是处于寡转移还是多发转移，患者未能发展为广泛转移是因为microRNA独特的优先特征，其包含microRNA-200家族，肿瘤广泛转移与表达增高的细胞系microRNA-200C密切相关。

二、寡转移的治疗方法及临床疗效

（一）肝转移瘤

1.手术治疗:临床中，结直肠癌患者发生肝转移较多见，当诊断为结直肠癌时，超过一半的患者已经发生了肝脏转移，5年生存率为0，放弃治疗患者的中位生存期只有6.9个月[6]。虽然手术治疗可使患者长期生存，但只有15%～20%的患者可以行外科手术切除治疗。新手术方法的使用，如分期切除、术前门静脉栓塞和二次手术切除能提高手术切除率。

对结直肠癌肝转移（CRLM）患者首选手术治疗，将肝转移灶切除后，患者10年生存率为23%、5年生存率为32%[7]。对非CRLM患者，手术切除也能使患者获得较长的生存期，有研究对乳腺癌肝转移的患者行手术切除，术后2、3、5年的生存率分别为58%～86%、35%～79%、21%～61%[8]。对恶性黑色素瘤肝转移患者行转移灶切除后，患者的中位总生存期从原来的14个月增长到24个月[9]。Mise等[10]对CRLM患者行肺转移灶切除，其术后3、5年的生存率分别为42.9%、13.1%，高于单纯化疗组（14.1%、1.6%），但低于肝肺转移灶切除组（68.9%、56.9%）。一项大规模的研究发现:对于结直肠癌肺转移的患者，行原发灶和转移灶同时切除并联合化疗比未接受任何治疗患者的生存期长[11]。

2.分期肝切除术:意大利开展的一项多中心研究对130例双叶CRLM患者进行二期肝切除术，患者术前行门静脉栓塞或门静脉结扎用于增加未来残肝的体积，之后完成二期肝切除，结果显示患者中位生存期达43个月，5年生存率为32.1%，10年生存率为24.1%[12]。

3.转化治疗:虽然手术使结直肠癌肝转移患者获得了较高生存期，但仍有许多患者不能手术切除，如何使这部分患者重新获得手术机会，转化治疗给手术治疗提供了机会，使更多的患者通过手术获益，化疗药物的进步以及其和靶向药物的结合带来了更好的疗效和较少的并发症。

Gruenberger等[13]在奥地利、法国、西班牙和英国的16个中心进行的一项多国II期临床研究中，采用贝伐单抗联合全身化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者，发现用贝伐单抗-FOLFOXIRI治疗后，肿瘤缩小至能行手术的完全切除率为61%，而用贝伐单抗-mFOLFOX-6治疗后手术的完全切除率为49%；R0切除率分别为49%和23%；贝伐单抗-FOLFOXIRI总有效率为81%，贝伐单抗-mFOLFOX-6为62%；两组方案的中位无进展生存期（PFS）分别为18.6个月和11.5个月；性粒细胞减少率分别为50%、35%；腹泻发生率分别为30%、14%。

4.射频消融（RFA）:近年来，局部治疗作为新兴技术取得了长足的进步，发挥重要的作用，行RFA治疗CRLM的5年生存率各中心报道差异较大，局部复发率也有较大差异[14-15]，虽然并发症和病死率较低，但需要进一步研究以提高其局部无复发率和无进展生存期，在欧美的结直肠癌共识中，RFA已作为一种可以选择的治疗方式[16]。

Lee等[17]对408例CRLM患者分别用RFA和手术进行治疗，射频组的肝内复发率明显高于肝转移灶切除组（P=0.021），而肝外复发率差异无统计学意义（P=0.716），对于肝多发转移灶或转移灶>2 cm的患者，肝转移灶切除组的生存时间长于射频治疗组（P=0.034），差异有统计学意义；而对于单个转移灶或转移灶≤2 cm的患者，两种治疗方法的生存曲线无明显差异；提示对于单发或转移灶直径较小的患者，RFA可能更合适。Li等[18]比较化疗联合RFA与单纯化疗治疗鼻咽癌肝转移的效果，发现对于肝寡转移灶≤3个的患者，化疗联合RFA组的生存率更高。

5.肝动脉化疗灌注（HAIC）和肝动脉化疗栓塞术（TACE）:D’Angelica等[19]在一项 II期临床试验中研究肿瘤的转化率，其选取不可切除CRLM患者49例，24例采用化疗+贝伐单抗+HAIC治疗，结果发现贝伐单抗治疗没有影响治疗效果，延长总生存期和无进展生存期（PFS）的唯一因素是肿瘤的转化率；其中转化为手术切除患者的3年生存率为80%，远高于未行手术的患者（26%），对于广泛转移不能切除的CRLM，47%的患者行HAIC联合全身化疗后能完全切除，从而延长患者长期生存时间。

Vogl等[20]对56例不可切除胃癌肝转移患者行TACE联合化疗，共进行310次TACE，局部化疗方案包括单纯丝裂霉素（30.4%）、丝裂霉素+吉西他滨（33.9%）、顺铂+吉西他滨+丝裂霉素（35.7%），用碘油和淀粉微球栓塞。结果发现:局部肿瘤完全缓解1例（1.8%），部分缓解1例（1.8%），稳定29例（51.8%），进展25例（44.6%）。术后1、2、3年的生存率分别为58%、38%、23%，中位生存期13个月；并发现顺铂+吉西他滨+丝裂霉素组生存期最长。但介入治疗本身也存在一定局限性，有时效果并不理想。

Wu等[21]采用TACE联合同步经皮微波消融（MWA）治疗CRLM患者30例（43个病灶），病灶完全消融率为81.4%（35/43）；术后1个月完全缓解8例（26.7%），部分缓解 17例（56.7%），总有效率为83.4%；无进展生存期为5个月，总生存期为11个月；1年生存率为46.7%，2年生存率为25.4%；提示TACE联合同步经皮穿刺MWA治疗CRLM是安全有效的。

Hashimoto等[22]报道一例年龄50～60岁的直肠类癌并多发肝转移妇女，经肛门局部切除直肠肿瘤，术中超声显示肝内8枚低回声肿块，进行了肝部分切除术（S5/6，S8），并进行了微波消融治疗。术后37个月，肝转移灶复发，经多次TACE治疗后，有效地控制了肝转移灶，患者在复发肝转移后活了50多个月。提示TACE治疗直肠类癌来源的肝转移灶是有效的。

也有学者报道不良反应的，Cruz等[23]报告一例高龄盲肠癌肝转移患者，经荷载100 mg伊立替康的药物微球（DEBIRI）联合经区域动脉TACE治疗后，出现4级骨髓抑制，随后又出现脱发，最后发现该患者有UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族多肽A1（UGT1A1）突变，UGT1A1酶基因多态性可能通过葡萄糖醛酸氧化途径清除活性代谢物SN38，从而增加了伊立替康的相关毒性。

De Souza等[24]报道一例56岁的女性患者联合应用钇90（90Y）树脂栓塞治疗转移性大肠癌的安全性和有效性，患者之前接受过半结肠切除术和化疗，同时接受了两次90Y放射栓塞治疗，先是针对最大的右叶肿瘤，后是针对较小的左叶肿瘤，再对右叶肿瘤再治疗，结果提示部分缓解，患者癌胚抗原（CEA）水平下降。

综上，TACE虽然没有替代手术成为一线的治疗方法，但其在CRLM中的作用越来越明显，以上研究均提示TACE可以在术前和术后缩小转移灶体积，缩短手术时间，延长患者生存期。

6.放射治疗:近年来，立体定向放疗（SBRT）成为治疗寡转移的首选方法之一，其优势是采用分次剂量、短疗程分割模式。Rusthoven等[25]开展的一项前瞻性、多中心的I/II期临床试验研究，旨在探讨SBRT治疗肝脏寡转移（病灶1～3个，直径＜6 cm）的疗效，结果发现:中位随访16个月，中位肿瘤直径为2.7 cm，经SBRT治疗后7.5个月，仅3个病灶发生局部进展；治疗后1、2年的局部控制率分别为95%、92%；对于直径≤3 cm的病灶，2年局部控制率为100%。中位生存期为20.5个月；提示高剂量SBRT治疗1～3个肝转移瘤是安全有效的。

（二）肺转移瘤

Shimada等[26]研究272例非小细胞肺癌患者的寡转移情况，其中远处复发类型分为寡转移型76例，多转移型196例。寡转移型患者中47例（62%）接受局部治疗（手术5例，放射治疗9例，化疗28例，化疗5例）。多因素分析显示，高龄、非腺癌、无疾病间隔时间短、无肺转移、肝转移、骨转移和多发转移与复发后生存不良显著相关，而化疗和较长的无疾病间隔则与脑寡转移患者复发后生存率相关，寡转移状态本身是一个重要的有利因素，选择合理的治疗方法非常重要。Yamauchi等[27]采用经皮冷冻消融治疗结直肠癌肺转移患者24例，行冷冻消融治疗30次，结果发现:患者术后1、3年的局部无进展生存率分别为90.8%、59%；肿瘤直径≤15 mm患者的3年局部无进展生存率为79.8%，高于直径＞15 mm的患者（28.6%），术后1、3年的总生存率分别为91%和59.6%；主要并发症为气胸19次（63%），胸腔积液21次（70%），暂时性和自限性咯血13次（43%），针道转移1次（3%）；表明氩氦刀冷冻消融治疗结直肠癌肺转移安全有效，尤其对于肿瘤直径≤15 mm的患者。

SBRT也是非常有效的治疗方法，Okunieff等[28]采用SBRT治疗49例肺寡转移瘤患者，病灶1～5个，平均2.6个；肿瘤最大直径0.3～7.7 cm，平均2.1 cm；剂量为5 Gy/次，总剂量50 Gy；平均随访18.7个月；42例患者的病变得到局部控制；患者中位生存期为23.4个月；1年和2年的无进展生存率分别为25%和16%。

（三）其他部位转移瘤

肺癌和肾癌容易发生肾上腺转移，Zheng等[29]回顾性研究肾上腺切除术治疗47例肾上腺转移瘤患者的生存情况，对部分患者的原发灶和转移灶同时切除，结果示患者的中位生存期为29.7（2～62个月）。

Chawla等[30]研究SBRT治疗肾上腺转移瘤的疗效:1年生存率44%、局部控制率55%、远处控制率13%。Gunjur等[31]比较立体定向消融放疗（SABR）和手术切除治疗肾上腺寡转移的疗效，发现手术切除的2年局部控制率为84%、生存率为46%，而SABR组分别为63%和19%。其认为手术治疗肾上腺转移瘤是可行的，在手术不可行或手术风险不可接受的情况下，SABR是一种有效的选择。

Yao等[32]研究局部消融治疗寡转移性前列腺癌的效果，其3年局部控制率为90%，高于手术治疗组的66%；3年生存率为92%，高于手术治疗组的54%，因此认为寡转移性前列腺癌可能更适合积极的局部消融治疗。

骨转移占所有转移的20%左右，通常会引起剧烈的疼痛，此时一般会行姑息性的手术来提高患者的生存质量[33]。目前SBRT作为一种安全、有效且无创的手段在治疗脊柱局限性转移方面取得了不错的效果。Milano等[34]对40例乳腺癌患者共85个骨转移病灶行SBRT治疗，发现患者术后2年的生存率为76%，4年生存率为59%。而且乳腺癌骨局限性转移患者的预后优于其他部位转移患者。

综上，晚期恶性肿瘤中有相当一部分处于寡转移状态，有效的局部治疗联合合理的全身治疗可取得较好的疗效。

三、寡转移临床疗效的影响因素

1.原发肿瘤的类型:Takeda等[35]认为，结直肠癌肺寡转移的1年局部控制率低于其他来源肺寡转移（80%vs.94%），2年的局部控制率也较低（72%vs.94%）。Okunieff等[28]研究发现，经过SBRT治疗肺寡转移后，原发肿瘤为乳腺癌的预后较好。但Norihisa等[36]研究认为肺转移瘤患者的预后与原发肿瘤的类型关系不大。

2.转移灶数量、大小及位置:Salama等[37]研究SBRT治疗肿瘤寡转移，按转移灶的多寡分组，结果示1～3个转移灶组的无进展生存期明显长于4～5个转移灶组，此外，4～5个转移灶组中75%的患者最终发展为广泛转移，而1～3个转移灶组中只有46%发展为广泛转移。Wersall等[38]研究发现，转移灶≤3个患者的中位生存期为37个月，转移灶>3个患者的中位生存期为19个月。

转移灶的大小和肿瘤的预后也有关系，Rusthoven等[25]研究发现，转移灶≤3 cm患者的2年局部控制率为100%，高于>3 cm的77%。转移灶发生的位置也是影响预后的一个重要因素，转移灶局限于骨以及胸部淋巴结的患者比肝和肺转移的患者预后要好[39]，而发生肾上腺转移患者的预后较差[40]。但是，由于肿瘤转移的器官特异性，所以很难区分究竟是转移灶的部位还是原发肿瘤的组织学类型造成了预后的差异，同时在寡转移的定义中并没有提到关于肿瘤肝转移灶大小的界定。因此需要进行更多的研究来对寡转移状态、转移灶数目和大小做一个严格的定义。

3.伴随远隔效应:伴随远隔效应最初定义为在没有进行全身治疗的情况下，在放疗过程中，放疗靶区内的肿瘤缩小的同时，靶区外的某些转移灶也一同减少或缩小的现象[41]。现在通过其他的某些局部治疗措施如局部消融治疗、外科手术等也会产生这种效应。

四、展望

肿瘤寡转移有独特的生物学特性及较好的预后，有效的局部治疗能得到不错的疗效。但寡转移患者的筛选仍然存在很多问题，尚缺乏判断寡转移的标准，目前的研究大多为回顾性。应开展更多的前瞻性研究，明确寡转移的诊断标准，为患者选择以局部治疗为主，全身化疗或靶向治疗为辅的最佳的个体化治疗方案。且患者的临床特征和分子生物学特性与肿瘤寡转移有关，有必要进行更深入的寡转移分子生物学的研究，以预测和指导肿瘤寡转移的诊断和治疗。