李福刚

急性缺血性脑卒中发病率较高，约占脑卒中总患病人数的80%，且近年来有逐年上升趋势，易引发脑组织缺血性坏死等不良事件，发病后3个月内病死率高达9%～9.6%，据统计存活患者中高达50%以上会遗留失语、偏瘫等后遗症，加重其家庭及社会负担，已成为世界性公共健康问题之一[1]。溶栓治疗是恢复缺血脑组织血流灌注，尽可能在最短时间内改善患者脑缺血症状，规避不可逆损伤，降低病残、病死率的主要措施，而组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(rt-PA)是被诸多国家批准的治疗脑卒中一线药物，亦是最强力、最有效的溶栓药物；但溶栓治疗由于受溶栓方式、溶栓时间等影响，易发生颅内出血等并发症，且对规范急性缺血性脑卒中溶栓治疗及改善预后的管理措施尚未达成共识，本研究从溶栓时间窗、药物、溶栓方式等方面分析溶栓治疗情况，现综述如下。

1 溶栓时间窗

美国国立神经病与脑卒中研究院及欧洲合作组急性脑卒中研究Ⅰ&Ⅱ在脑卒中相关研究中发现溶栓治疗时间窗与治疗效果存在紧密联系，并指出应将患者发病至接受溶栓治疗时间控制在3 h以内[2]。在2013年的一项对1 000例急性缺血性脑卒中患者追踪调查中发现溶栓治疗时间每提前15 min，死亡病例可减少4例，而预后行走能力改善者增加18例[3]。但临床实践发现多数患者难以在此时间窗内接受溶栓治疗，搜集多中心大样本发现仅有4%的患者能够在3 h内接受溶栓治疗[4]。而在一项历经13年的研究中发现溶栓时间窗扩大1.5 h(即从3 h扩大至4.5 h)，可使接受溶栓治疗的患者从4%增至33%[5]。因此延长溶栓时间窗、尽可能缩短患者发病至溶栓治疗时间为目前临床重要研究课题之一。为溶栓治疗的快速、规范化发展，我国制定了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》以规范溶栓治疗流程，确保患者在发病后最短时间内接受溶栓治疗，降低病死率，改善患者预后。我国“九五”攻关研究发现对于意识清晰且颅脑CT显示无脑卒中低密度改变的患者，在发病后6 h内采用尿激酶溶栓治疗依然是安全可取的[6]。在临床实践中有些患者在急性缺血性脑卒中发生后数小时即会出现影像学改变，而有些患者在发病后数天才出现影像学改变，可见时间窗并不是固定的，这与患者自身血压、体温、是否有合并症等因素有关，因此应依据患者具体情况进行个体化溶栓治疗。

2 溶栓前辅助检查

采用脑成像排除颅内出血是采用溶栓治疗的先决条件。头颅CT为溶栓前常用影像学检查手段，具有快速、操作便捷等优势，可有效排除颅内出血，但不能排除患者是脑卒中3 h内的症状。MRI不仅有效排除了颅内出血，且可在发病后30 min内辨认急性脑梗死，同时可鉴定处于颅内出血风险增加的患者，对临床治疗具有指导意义。但MRI扫描时间长，相比于头颅CT，其平均延长20 min左右。MRI虽扫描时间较CT长，但其可用于识别可被溶栓救治的患者，使其从溶栓治疗中获益，降低不良事件发生率，因此CT与MRI二者多配合诊断。脑血管检测是通过MR血管及数字减影血管造影等方法进行诊断，可将脑内大动脉的病变性质及部位清晰显示出来，并可显示脑动脉闭塞、狭窄或扭曲情况。经颅多普勒检查是一种无创检查手段，可通过测定患者脑血流方向及流速，来判断脑血管是否发生闭塞或狭窄等情况。

3 溶栓方式

3.1 静脉溶栓与动脉溶栓 静脉溶栓为急性缺血性脑卒中目前标准治疗方式，且是最常用的溶栓治疗方式，已取得临床循证医学的支持，具有治疗时间快、操作便捷等优势。学者李广仁等[7]采用阿替普酶静脉溶栓治疗轻中度急性缺血性脑卒中发现其可改善患者血清炎性因子水平，治疗总有效率高达95.83%。戴美芬等[8]亦研究发现静脉溶栓可有效改善患者神经功能，且预后良好，颅内出血率仅为5.3%。但静脉溶栓亦存在一定不足，对大脑中动脉、基底动脉等主干血管闭塞再通率低，且无法实现侧支循环的评估。而动脉溶栓大脑中动脉再通率则高达66%，优于静脉溶栓治疗，且出血风险同静脉溶栓无差异，仅需要较小剂量的溶栓药物即可疏通闭塞血管。但动脉溶栓由于受技术、设备等影响致使其较静脉溶栓延迟1～2 h，导致其治疗效果有所降低。

3.2 动脉和静脉联合溶栓 为提高溶栓效果、保障溶栓治疗的安全性，临床主张对于出现症状后3 h内的缺血性脑卒中患者给予静、动脉联合溶栓治疗，即先行小剂量药物静脉溶栓，后行动脉溶栓。曹红元等[9]在急性缺血性脑卒中的治疗中发现，动静脉联合溶栓具有与静脉溶栓相当的安全性，且动静脉联合具有更好的疗效，经治疗TIMI血流分级Ⅱ～Ⅲ级所占比例高达64.5%，神经功能改善率高达58.1%。此外相关医学文献资料显示动静脉溶栓联合使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂为血栓再通的阳性预测因素[10]。

3.3 其他溶栓方式 超声溶栓及机械取栓为近年来新兴的溶栓治疗方式，但目前关于其有效性、安全性研究尚少，需临床获取更多的医学资料进行证实。

4 溶栓药物

4.1 尿激酶 尿激酶为第一代溶栓药物，既能将循环中的纤溶酶原激活，又能将血栓中的纤溶酶激活，可直接作用于纤溶酶原，促进血栓溶解，在溶栓治疗中，应用较广泛，但不具有特异性。

4.2 rt-PA rt-PA为第二代溶栓治疗药物，可刺激纤溶系统，溶解血栓；且可改善脑血流灌注，促使兴奋性代谢物聚集，促进活性氧生成，舒张脑血管，改善患者脑血流动力学，治疗急性缺血性脑卒中效果较佳。但rt-PA具有一定的神经毒性，可在一定程度上促进神经细胞凋亡，并通过溶解纤维蛋白原，加大其消耗量，影响溶栓效果及预后。

4.3 新型溶栓药物 ①兰替普酶：其为rt-PA的缺失突变体，再通率较阿替普酶高，且半衰期约为阿替普酶的10倍(45 min)，但存在一定的出血风险。②替奈普酶：为rt-PA的多位点变构体，纤维蛋白亲和力较rt-PA高15倍之多，且具有更长的半衰期，再灌注率亦高于rt-PA，治疗缺血性脑卒中效果较佳，且高剂量预后改善情况优于低剂量。③去氨普酶：在蝙蝠唾液中提取而成，其溶栓迅速，再灌注效果较rt-PA更持久，半衰期约为2.8 h，且与纤维蛋白原消耗、溶解并无明显关联，故对预后影响小。④安克洛酶：进入机体后可溶解血栓，降低血黏度，改善脑血流灌注，但应用于急性缺血性脑卒中患者中，效果如何，仍缺乏大量的循证证实，有待临床进一步研究。

5 并发症

5.1 出血 溶栓所致颅内出血事件发生率约为6%，而时间窗、高血压、高龄、糖尿病、病情严重程度为导致出血风险增加的主要因素[11-12]。因此，临床应尽可能优化溶栓治疗流程，缩短患者发病至溶栓治疗时间，且溶栓治疗过程中卒中专科护士应全程追踪监护，以确保溶栓治疗的顺利实施，规避不良事件的发生，改善预后；若出现颅内出血征象应保持绝对卧床，并静脉给予脱水药物。此外部分患者偶见牙龈出血、泌尿道出血、皮肤点状出血或瘀斑等，其中牙龈出血者经口腔科会诊考虑可能合并有牙龈炎；出现泌尿道出血者，均留置导尿管后出现血尿；而未有效按压穿刺点、血压袖带长期缠绕致使其皮下瘀斑、皮下点状出血。故溶栓前应准备好口护包，若有假牙则提前取下假牙，若出现牙龈出血则以止血钳夹棉球按压止血，并尽量延长穿刺部位按压时间，做好导尿管的固定，避免牵拉。

5.2 再灌注损伤 再灌注损伤的发生与时间窗关系密切，发病6 h内进行溶栓治疗的患者发生再灌注损伤的概率较小。恢复血液供应后，缺血脑组织无法完全利用氧，致使氧自由基累积，缺血半暗带脑组织受损，进而引发再灌注损伤。此类患者多数通过内科保守治疗即可恢复。

5.3 血管再闭塞及肺部感染 溶栓治疗后血管再闭塞率为10%～20%[13]，究其原因为溶栓后破碎斑块及栓子随血流流至远端血管，堵塞血管有关，且溶栓后残留血栓的促凝作用致使血管处于高凝状态，再次导致血管闭塞。肺部感染亦是脑卒中患者溶栓治疗后常见并发症之一，据统计神经内科重症患者并发肺部感染后其病死率提高3倍[14]，故积极预防血管再闭塞及肺部感染等并发症的发生对改善患者预后至关重要。

5.4 脑水肿 急性缺血性脑卒中患者脑损伤后脑细胞在短时间内缺氧可引发脑水肿，而溶栓手术作为一种手术操作，其引发的应激反应，亦可引发脑水肿，为影响脑卒中患者预后的关键因素[15]。因此临床需采取有效手段改善脑水肿，改善预后，提高溶栓治疗效果。

6 影响溶栓效果的因素

溶解血栓，快速恢复患者缺血脑组织血流灌注为溶栓治疗的主要目的。有研究指出缺血性脑卒中发生后及早进行溶栓治疗，可修复患者受损神经，提高血管再通率，降低死亡率[16-17]。亦有文献资料显示直径小于8 mm的血栓，经溶栓药物治疗后，其血管再通率较直径8 mm以上者高，指出溶栓治疗效果与患者血栓体积存在紧密联系[18]。此外溶栓药物种类、患者血管阻塞程度、阻塞部位、血栓类型、是否合并基础疾病等亦与溶栓效果存在一定联系[19-20]。

7 小结

未来急性缺血性脑卒中的溶栓治疗会取得多方面的进展，溶栓治疗将是更有效、更安全的治疗方式，同时进行溶栓治疗时应结合不同患者的具体病况及个体特征，制定个体化、针对性的治疗方案；多方式的溶栓治疗将是未来溶栓治疗的发展趋势。