张曙光，于胜吉

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院骨科，北京1000290

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一组起源于间叶组织的异质性肿瘤，占成人恶性肿瘤的1%左右[1]，其中50%～60%发生于四肢[2-3]。STS最常见的一种类型是未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS），之前被命名为恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）[4]。MFH于1964年被O’Brien和Stout[5]发现并提出，MFH的本质是组织学来源及分化方向仍不明确的UPS。MFH/UPS是起源于间叶组织的恶性肿瘤，好发于四肢、躯干、头颈部和腹膜后间隙，位置较深，肿瘤级别高，恶性程度高，术后易复发，无典型的影像特征。UPS缺乏具体的分化方向，其诊断属于排除性诊断，排除掉具有明确分化方向的类UPS[6-7]。与其他类型的STS患者相比，UPS患者的5年生存率往往较低，一般为30%～50%[8]。

1 病理分型

近年来，通过临床病理检查、超微结构观察及免疫组化分析等发现，UPS是没有任何特异性分化方向的高级别肉瘤，但是肿瘤包块多由多种成分组成，主要由具有异质性的多种多形性亚型肉瘤细胞构成[9-10]。UPS在组织学上主要表现为组织细胞以及成纤维细胞混合性生长模式，其主要为成纤维细胞的表现及功能，本质为组织细胞来源[11]。

Weiss和Enzinger[12]分析200例MFH患者的病理资料，将其分为5种组织学亚型：车辐状-多形性MFH、黏液性MFH、巨细胞性MFH、炎性MFH和血管瘤样MFH。2002年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）认为，MFH与UPS指代相同，并将黏液性MFH及血管瘤样MFH从中剔除，重新定义后的MFH包括3种组织学亚型：多形性MFH，又称高级别UPS（MFH/UPS高级别）；巨细胞性MFH，又称UPS伴巨细胞（MFH/UPS伴巨细胞）；炎性MFH，又称UPS伴明显炎症（MFH/UPS伴明显炎症）[13]。2013年，WHO删除了MFH，代之以UPS，多指代具有纺锤形细胞、多形性镜下表现、类圆形细胞及类上皮细胞形态学表现的肉瘤[10]。

2 诊断及鉴别诊断

肉瘤的诊断主要是基于组织病理形态学分析，同时借助免疫组化以及分子诊断技术加以确诊。明确肉瘤的具体分型对于这一罕见疾病的治疗具有指导意义，正如在多形性肉瘤中，具有成肌化分化方向的肿瘤往往预示肿瘤的侵袭性较强，临床症状较重，精准的组织学分型可以预示患者的预后情况[14]。UPS的诊断是一种排除性诊断，随着免疫组化以及相关分子诊断技术的发展，一些之前未明确分化方向的肉瘤，借助新的手段发现了其潜在的分化方向。

自从20世纪60年代MFH的定义被提出后，其诊断的合理性就一直饱受争议。1992年，Fletcher[15]对159例既往诊断为MFH的标本重新诊断后发现，大多数病例被诊断为具有具体分化类型的多形性肉瘤，仅有13%的病例被重新诊断为MFH。在随后2001年的研究中，Fletcher等[7]对100例既往诊断为MFH的标本重新分析，发现其中84例组织标本具有特异性分化方向的证据，同时借助最新的形态学诊断手段、免疫组化技术以及超微结构诊断标准等进行综合分析，发现成肌化分化方向的STS预后较差，错误的诊断影响了治疗及预后。

对UPS类肿瘤的鉴别诊断主要借助镜下细胞形态学及免疫组化分析，基础的标本取样与免疫组化分析技术是鉴别诊断的根本，UPS诊断中的关键点如下。

2.1 仔细全面的取样

在UPS类肿瘤的诊断及鉴别中，全面的标本取样至关重要，不全面的取样会导致误诊。Coindre等[16]在对25例误诊的腹膜后MFH研究时发现，其中3例腹膜后去分化型脂肪肉瘤被误诊为MFH，原因是缺少足够的石蜡标本。

2.2 免疫组织化学技术

如今对于UPS的诊断，单纯依靠镜下形态学分析是不够的，免疫组化是必须手段。UPS的诊断是一种排除性诊断，主要依靠多种免疫组化分析排除不同的分化方向。首先，通过对间质细胞和上皮细胞分化方向的波形蛋白（vimentin）和细胞角蛋白（cytokeratins）进行检测，指明可能的分化方向。然后通过临床特征和可疑的组织学表现及更多的特异性标志物进一步缩小范围。Al-Agha和Ⅰgbokwe[17]研究发现，UPS仅仅对波形蛋白表现出了弥散且较强的细胞质免疫反应，而对其他分化方向的免疫组化标志物无明显免疫反应。研究证明，CD68、α1-antitrypsin、α1-antichymotrypsin和factor XⅢ这些常规的组织细胞标志物在UPS的诊断中特异性较差，难以明确诊断[18-19]。所以“唯一的”波形蛋白免疫表型可以大大提高其诊断的特异性。

2.3 电子显微镜

当组织形态学及免疫表型分析在鉴别诊断UPS存在困难时，电子显微镜的辅助技术可帮助明确某一分化方向。例如，在UPS诊断中，病灶中出现细胞角蛋白免疫表型表达或者散乱的平滑肌肌动蛋白阳性表达是十分常见的，但这并不能分别被当作癌性病变或者成肌分化方向的强力证据，此时，可以借助电子显微镜研究其特征性的超微显微结构进而明确诊断[20]。

2.4 分子基因技术

对于UPS基因方面的大量研究中，异常基因表现的报告很多，但并未得到有价值的与细胞生成有关的数据，现今，分子基因技术在UPS的诊断应用中依然受限[21-22]。了解UPS的分子生物学特征有助于了解其内在的生物学本质，有助于分子靶向治疗的研究及应用。靶向治疗是通过特定药物作用于特定的突变位点或者作用部位，进而提高有效性，同时减少细胞毒性。现已有几种靶向药物用于相关肉瘤的治疗，例如，c-Kit抑制剂用于皮肤隆起性纤维肉瘤[23]以及胃肠间质瘤[24]；酪氨酸激酶抑制药帕唑帕尼被发现可用于转移性软组织肿瘤以及脂肪肉瘤等，且效果显著[25-26]。Lewin等[27]在对UPS患者行相关基因学检测时，在1例患者身上发现一个单发突变（PIK3CA突变），这与Movva等[22]的研究结果相近，他们在166例诊断为UPS的患者中发现5.5%的患者存在该突变。而Serrano等[28]研究发现1例单发的KRAS基因突变UPS患者。同时，基因分析研究发现，在UPS患者中，一些基因的表达是上调的，例如RAB32、PLAU、MSN、RUNX1以及DSC2[29]。TP53突变发生在30%的MFH患者以及22%的UPS患者中[27]，这与其他研究中发现p53通路失活有一定的相似性[22,30-31]。

虽然UPS类肿瘤的异质性特征显著，Matushansky等[32]仍然发现其存在一些分子层面的共性，他们发现在多形性UPS中有一种高度特异性表达的间叶干细胞来源的物质，将其命名为DKK1，该物质通过阻断WNT信号通路进而影响胚胎发育过程，这些发现间接证明了该肿瘤可能起源于一种特殊的细胞，通过改变WNT信号通路可能会提供一种靶向的治疗方式。Matushansky等[32]的研究或许可以为UPS类肿瘤的靶向治疗打开一个思路，应该进行更多的研究进而阐明该假说的有效性。

总之，在UPS的诊断中，镜下组织形态学观察及免疫组化分析技术仍是确诊的主要手段。分子基因诊断技术有很大的局限性，首先，该检查需要大量的标本，有时不太现实，特别是仅能行细针穿刺活检时；其次，该检查耗时长、花费较大。精准且可重复的诊断方法才是最佳选择。

3 治疗

软组织肿瘤经常被作为一种疾病讨论，因为它们在临床表现、组织学特征、治疗方法以及治疗的反应及预后等方面均极为相似。UPS作为STS最常见的类型，在许多方面也与其他STS具有极其相似之处，其主要治疗手段为手术及放化疗。

3.1 手术

广泛完整的外科切除是UPS最主要的治疗手段，同时多与放疗手段相互结合[33]。由于发病部位、肿瘤大小以及肿瘤分级等影响，有时难以做到术中R0切除，可采取新辅助放化疗或者术后放化疗等辅助治疗手段。Lehnhardt等[34]研究认为，对于肢端UPS，患者较好的预后主要取决于对原发性肿瘤完整的扩大切除。

3.2 放疗

新辅助放疗+手术+术后辅助放疗，又称“三明治”疗法，对于缩小肿瘤以及控制局部复发率效果显著，尤其是对于行边界缘切除以及高级别类型的肉瘤[35]。Peiper等[36]研究表明，对于同等情况的UPS，术后放疗使其局部复发率降低约27%。术后放疗明显降低了UPS的局部复发率，现今已经确定了其在肉瘤治疗中的基础地位，但是其对提高总生存率的效果并不明显[37-39]，对于切缘不净或者具有较大的筋膜下肿物的UPS患者，放疗应该是必不可少的。术前放疗虽然与术后放疗效果相当，但由于术前放疗可导致伤口愈合困难，使各种并发症大大增加，所以现今主要用于术前控制体积较大的难以切除的肿瘤，以便创造手术机会[40-42]。

3.3 化疗

对于不可切除的转移性肿瘤以及姑息性治疗来说，化疗都是一种主要手段。对于STS来说，多柔比星和异环磷酰胺均可单独用药，也可联合用药[43-45]。尽管有几项随机对照临床试验研究其他单药或者联合用药的疗效，但是对于晚期STS来说，多柔比星仍然被作为单独的一线化疗药物[46-47]。Young等[45]对其研究中心的310例入选STS患者进行研究，结果发现，UPS患者对多柔比星和异环磷酰胺联合用药反应较好，总生存率显著提高；对于分化较差的G3期年轻STS患者（包括UPS，≤60岁），多柔比星和异环磷酰胺联合用药可能是最合适的选择，与其他亚型的年轻STS患者比较，只有UPS患者的总生存率获得提高。Gronchi等[48]研究也发现，对发生于躯干及四肢的局部高风险STS行表柔比星+异环磷酰胺联合化疗时，与其他亚型STS相比，只有UPS的总生存率提高。目前并没有指南推荐的靶向治疗药物，但Tawbi等[49]对2015－2016年的86例UPS患者行派姆单抗（pembrolizumab）的二期临床试验研究发现，派姆单抗对UPS有效。

4 预后及其影响因素

UPS具有高度的侵袭性，由于临床表现多为无痛性包块，肿瘤部位较深，发现时多为晚期，预后较差。此类肿瘤常见的预后分析指标主要包括中位生存期、局部复发情况以及是否发生远处转移等。

Peiper等[36]对97例确诊为UPS的患者进行研究分析，结果表明，平均13个月局部复发率高达31%，远处转移复发率约为30%，平均生存时间约为84个月，5年生存率约为70%。Peiper等[36]的研究还表明，肿瘤大小（RR=6.0，P＜0.01）、肿瘤浸润深度（RR=3.1，P＜0.01）以及淋巴结阳性（RR=6.9，P=0.02）均是UPS患者无病生存的重要影响因素。同时，阳性的显微外科边界和筋膜下肿物均与逐渐增加的局部复发率密切相关（RR=4.8，P＜0.01；RR=3.5，P=0.02）。Canter等[8]也认为，UPS患者的5年生存率往往较低，一般为30%～50%。Lehnhardt等[34]对140例发生于四肢的UPS进行分析，发现其5年总生存率为72%，中位随访时间为52个月，发现原发肿瘤与复发肿瘤的预后相差较大，5年生存率分别为84%和62%（P＜0.05）。预后影响因素分析结果显示，UPS患者的总生存率和孤立原位复发与是否原发、手术切缘是否干净、肿瘤大小（＞5 cm/T2）及分级（G2/G3）关系密切，而与肿瘤部位、辅助放化疗以及肿瘤深度无明显关系。最终分析认为，对于肢端UPS，患者较好的预后主要取决于对原发性肿瘤完整的扩大切除。这些研究与之前关于UPS的结论相符[6,50-51]。

UPS多发生于躯干及四肢，其次发生于腹膜后及头颈部。一些关于UPS的研究发现，各个部位的UPS，总生存率存在差异。例如Clark等[52]研究认为，发生于头颈部的UPS侵袭性强，预后差。Sabesan等[53]对头颈部与其他部位的UPS行回顾性分析，得出与Clark等[52]一致的结论，这可能是由于头颈部肿瘤更加靠近关键性结构，以及手术完整切除的难度较大。喉部、上颌窦及下颌骨等部位的肿瘤预后最差，而死因往往由于局部病灶的进展而不是远处转移[54-56]。然而，Borucki等[57]对1973－2013年的395例头颈部UPS和3968例躯干及四肢UPS行回顾性分析，得出相反结论，其2、5、10年生存率分别为86%和78%，73%和74%，63%和58%，预示头颈部肿瘤预后更好。Peng等[58]在2014年的研究也支持同样的结论。头颈部与躯干和四肢的肿瘤相比，更易于被早期发现，往往体积较小，级别较低，这可能是其预后较好的原因[57-58]。

UPS主要发生于软组织，部分发生于骨骼，虽然少见，但近年来发病率逐渐升高。75%的骨UPS发生于长骨，主要是股骨，其次为胫骨和肱骨[59-61]。对于骨UPS来说，大多数患者2年内发生转移，并最终死于扩散性疾病，所以单纯的局部治疗例如手术或者放疗是不够的[62]。Özkurt等[51]对14例确诊的骨UPS进行研究，结果发现，外科切缘是影响患者预后最重要的因素，广泛切除和边界切除患者的5年生存率分别为81.9%和33.3%（P＜0.05）。放疗主要取决于手术边界是否为R0切除，同时Cox多因素回归分析结果显示，年龄、性别以及组织学分型与预后生存并没有明显的相关性（P＞0.05），一些学者认为，术前或者术后化疗明显降低了R0切除患者的局部复发以及远处转移风险[51,62-63]。病灶内切除或者边缘切除患者的局部复发率以及远处转移率均较高，对于骨UPS，主要治疗手段是外科广泛切除加辅助化疗[33]。

Oda等[64]根据最新的诊断标准，将1974－2002年诊断为MFH的428例患者重新分析，最终只有290例患者被重新诊断为UPS，在关于预后影响因素的单因素分析中，肿瘤位于腹腔、腹膜后以及头颈部，肿瘤大小≥5 cm，肿瘤位置较深，法国癌症中心的组织学分级标准在G3级及以上，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期为Ⅲ～Ⅳ期，均是预后较差的影响因素。在多因素分析中，肿瘤位置较深以及较高的AJCC分期是其不良预后的独立危险因素。研究表明，肿瘤深度往往是STS不良预后的危险因素，肿瘤位于筋膜下往往预示局部复发以及预后不良[36,65-67]。

5 小结

综上所述，UPS在STS中的发病率高，误诊率高，治疗手段相对有限，预后较差。随着各项检查手段的提升，UPS的误诊率逐渐降低，完整的手术切除和术后局部放疗是其主要的治疗手段，合理、有效的化疗药物仍需不断研制，靶向治疗拓展了新的方向。不同部位的UPS预后不同，肿瘤大小≥5 cm、肿瘤位置较深、G3级及以上以及Ⅲ～Ⅳ期是UPS不良预后的高危因素。