随着对肺癌研究的逐渐深入，继表皮生长因子之后，ALK基因被认为是肺癌的又一主要驱动基因，其中肺腺癌ALK阳性率为2%～7%。随着肿瘤分子靶向治疗的快速发展，对于肺腺癌的分子靶向治疗取得了重大的进步，其中ALK抑制剂克唑替尼在肺腺癌间变性淋巴瘤激酶阳性患者的治疗中疗效明显[1]。本文探究肺腺癌间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK)患者的临床病理特征并观察采用克唑替尼治疗的临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年12月至2016年12月我院收治的60例ALK患者的病历资料。34例克唑替尼一线治疗，26例二线治疗。男性36例，女性24例；年龄41～69岁，平均(48.78±4.33)岁。纳入标准：经病理学诊断为肺腺癌；经FISH诊断 ALK 阳性；经手术切除病灶。排除标准：鳞癌、大细胞癌；患者不同意治疗方案或未按治疗方案治疗。

1.2 方法

临床病理特征：进行病历资料回顾性分析，调查患者年龄、性别以及吸烟史等，参照国际抗癌联盟(UICC)最新版恶性肿瘤的TNM分期标准进行肺癌分期。所有患者术后标本免疫组织化学染色结果检测ALK蛋白表达情况。免疫组织化学染色参照杜祥等[2]步骤，随后参照二元判读法判断染色结果。肿瘤细胞的细胞质内ALK蛋白强颗粒状着色判定为ALK融合基因蛋白表达阳性，如不存在则为ALK 融合基因蛋白表达阴性。进行苏木精-伊红染色(HE染色)：术后病理标本在4%的中性甲醛固定，进行常规脱水、石蜡包埋，HE染色，光学显微镜下观察组织学形态。

治疗：所有患者均服用克唑替尼胶囊(PfizerInc)，每日250 mg，一日2次，治疗期间不服用抗肿瘤药物。一线治疗指患者服用克唑替尼前未进行其他方案化疗，二线治疗者在进行其他化疗药物一线治疗病情进展后再服用克唑替尼。其中一线治疗34例，二线治疗26例。观察临床疗效，随访记录无进展生存时间以及不良反应发生情况。

1.3 疗效判定标准

临床疗效：参照AB Miller WTO 《癌症疗效判定》[3]进行疗效判断：分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及病情进展(PD)，治疗有效率为(CR+PR)/总人数×100%。跟踪随访：随访2年，无进展生存时间指治疗有效后未发展至病情进展时间。不良反应：参照美国国立癌症研究所制定的通用药物不良反应标准[4]，划分为Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ级，按由轻到重评定。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 临床病理特征

60例肺腺癌ALK患者肺癌TNM分期：5例ⅠA期，5例ⅠB 期，13例ⅡA，26例ⅢA 期，ⅢB期6例，5例Ⅳ期。免疫组织化学染色表明，60例患者病理标本中肿瘤细胞的细胞质内ALK蛋白强颗粒状着色；HE染色:实体型26例伴黏蛋白分泌为主，20例腺泡样为主，13例乳头状为主，8例微小乳头状为主，3例为胶质样腺癌，30例患者肿瘤组织伴有黏液分泌，19例伴有筛状结构，11例伴有印戒细胞。

2.2 临床疗效

60例患者一线、二线治疗后CR 3例(5.00%)，PR 37例(61.67%)，SD 12例(20.00%)，PD 8例(13.33%),总缓解率为66.67%。其中一线治疗CR、PR、SD、PD各为2、22、7、3例，二线治疗CR、PR、SD、PD各为1、15、4、5例。一线治疗(70.58%)与二线治疗(61.54%)总缓解率无显著性差异(χ2=0.543，P>0.05)。总体无进展生存时间为(11.67±2.32)月，其中一线治疗为(12.43±2.41)月，与二线治疗(11.0±2.28)月无进展生存时间无显著性差异(t=2.330，P>0.05)。

2.3 不良反应

不良反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，包括恶心呕吐、腹泻、肝功能异常、骨髓抑制、溃疡，除6例减量为200 mg外均未影响正常治疗，见表1。

表1 不良反应/例

3 讨论

ALK基因已被众多研究证实为肺癌形成及发展的重要驱动基因，因此临床上已经将肺腺癌ALK阳性作为肺腺癌的一个单独的分子类型，其具有较为独特的临床病理特征。本研究显示肺腺癌ALK阳性患者ⅢA 期患者最多。免疫组织化学染色表明，60例患者病理标本中肿瘤细胞的细胞质内ALK蛋白强颗粒状着色；HE染色证实实体型伴黏蛋白分泌为主、腺泡样为主比例较高，还包括乳头状为主、微小乳头状为主以及胶质样腺癌，30例患者肿瘤组织伴有黏液分泌，19例伴有筛状结构，11例伴有印戒细胞，这与黄伟等[5]研究结果ALK融合基因阳性的肺腺癌病理组织学表现为腺泡样生长方式伴细胞外黏液保持一致，ALK阳性患者主要以实性结构为主，含印戒细胞成分，这与本次观察结果相符合。

克唑替尼是近年上市的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括肝细胞生长因子受体(HGFR，c-Met)、ALK、ROS1(c-cos)以及RON等，可促使ALK基因致癌融合蛋白的表达，形成ALK融合蛋白造成基因表达以及信号的激活失调，进而引起表达这些蛋白的肿瘤细胞凋亡。石远凯等[6]对50例ALK阳性ⅢA 期、ⅢB期患者采用克唑替尼治疗，总缓解率为60.00%，本研究为66.67%,略高的原因在于本组患者存在部分ⅠA期、ⅠB期患者。一、二线治疗总缓解率及无进展生存时间均无显著差异，证明克唑替尼治疗的预后影响因素与是否有化疗史无关。不良反应观察发现，不良反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，除6例减量为200 mg外均未影响正常治疗，证明克唑替尼治疗肺腺癌ALK安全性能够得到保障。

综上所述，ALK患者的临床病理特征独特，实体型以常见伴黏蛋白分泌为主、腺泡样为主，组织学形态以筛状结构、印戒细胞为主，经克唑替尼治疗后疗效确切，不良反应较轻。