白 静 张军伟 戈艳蕾 王宝华 程爱斌 王红阳

(华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000)

脓毒症是由感染引起的以全身性感染导致器官功能损害为特征的全身性炎性反应综合征，随着全球老龄化进程的加快，其发病率逐年增高约1.5%〔1,2〕。脓毒症进一步发展导致多器官功能障碍综合征(MODS)，死亡率高达60%～80%〔1,2〕。中医认为“阳气耗损毒邪内蕴”是脓毒症的主要病理机制，主张疾病的治疗过程中应活血化瘀、固本扶正(益气固脱、回阳救逆、增液救阴)。参附注射液主要从人参(红参)、附片(黑附子)等中草药中提炼，具有活血化瘀、溃散毒邪、回阳救逆的功能。研究显示参附注射液有助于协调抗炎/促炎的平衡，改善患者免疫功能，进而促进危重症患者的转归〔3,4〕。本研究以集束化治疗为基础，早期即应用参附注射液进行干预，动态观察内皮损伤典型因子E 选择素(sE-selectin)、血管性血友病因子(vWF)和血流动力学变化情况，探讨参附注射液对老年脓毒症MODS患者内皮功能的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2014年12月至2015年12月华北理工大学附属医院综合ICU脓毒症MODS患者158例,其中男83例，女75例，年龄60～78〔平均(67.9±7.8)〕岁，累及2个器官功能障碍76例、≥3个82例，原发病为肺部感染76例、腹腔感染54例、重症胰腺炎20例、胆道感染8例。纳入标准：①诊断符合华盛顿“国际脓毒症会议”在2001年12月制定的重度脓毒血症的诊断标准〔5〕;②累及器官功能障碍≥2个；③知情同意；④年龄≥60岁。排除标准：①急性大面积心肌梗死者；②合并有严重基础疾病及感染、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤等原发性疾病及精神病者；③有严重出血倾向者；④由于各种原因在ICU治疗<24 h死亡者。按投币方法随机分为对照组和观察组各79例。对照组男40例，女39例，年龄(68.7±7.2)岁，基础心率(HR，138±11)次/min，平均动脉压(MAP，56.5±8.6)mmHg，累及器官功能障碍数2个47例，≥3个32例；观察组男43例，女36例，年龄(62.1±8.4)岁，HR(141±12)次/min，MAP(57.8±9.5)mmHg，累及器官功能障碍数2个50例，≥3个29例。两组性别、年龄、HR、MAP及累及器官功能障碍数差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组按ICU治疗方案，参照SSCB2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南给予集束化方案治疗〔6〕:①按目标导向性治疗标准初始复苏；②感染的诊断及感染源控制、早期抗菌药物应用；③液体治疗、缩血管药物(患者均使用去甲肾上腺素)及正性肌力药物治疗；④皮质醇激素的应用；⑤血液制品应用及免疫球蛋白的应用；⑥镇静、镇痛和肌松剂的应用；⑦机械通气和(或)连续性肾脏替代治疗；⑧纠正酸中毒、碳酸氢钠应用；⑨血糖控制；⑩应激性溃疡的预防；营养支持等。 观察组在上述基础上应用参附注射液100 ml，用微量泵泵入，20 ml/h，2次/d，共7 d。

1.3检测指标 治疗前、治疗后24、72、96、120 h留取5 ml静脉血，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定sE-selectin和vWF，评价内皮细胞功能变化；观察两组血流动力学变化〔HR、MAP、中心静脉压(CVP)、血管活性药用量〕，治疗前、治疗后96、120 h观察两组急性生理与慢性健康评分(APACHE)Ⅱ。

1.3.1sE-selectin和vWF检测 静脉血5 ml注入含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中混匀，分离血清，按说明书经标准品的稀释与加样、温育、洗涤、加酶标试剂、温育、显色等过程，最终在450 nm波长下进行测量。建立标准曲线直线回归方程式：用标准物的浓度与OD值计算，sE-selectin和vWF浓度，再乘以稀释倍数5，得出sE-selectin和vWF的实际浓度。

1.3.2APACHEⅡ 包括13项生理、年龄和慢性病评分，总分0～71分，分值越高代表疾病越严重。

1.4统计学分析 采用SPSS19.0统计学软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后APACHEⅡ比较 两组治疗前APACHEⅡ差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，治疗后96、120 h观察组显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2两组治疗前后sE-selectin和vWF水平比较 两组治疗前sE-selectin及vWF水平差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，治疗后24 h观察组均出现下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后72、96、120 h均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组治疗前后APACHEⅡ比较分)

表2 两组血清sE-selectin、vWF水平比较(ng/ml)

2.3两组治疗前后血流动力学变化 两组治疗前HR、MAP、CVP、血管活性药用量差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，治疗后96、120 h观察组MAP显著升高，血管活性药用量显著较少，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血流动力学变化

与对照组同期比较：1)P<0.05

3 讨 论

集束化治疗按照循证医学证据和指南提出的治疗脓毒症的综合方案，已被证明可显著降低脓毒症院内死亡率〔6〕。本研究结果提示参附注射液有利于老年脓毒症MODS患者病情转归，与目前报道结果基本一致〔7〕。研究显示MODS进展过程中，内皮功能障碍介导并强化了机体全身炎症反应〔8〕。有害因素刺激下，激活的内皮细胞局限于感染或损伤部位，对控制及根除病原体和毒素有关键作用。但当内皮细胞出现功能障碍时，则形成血管渗透、介导全身炎症反应、诱导形成MODS并恶化，因此早期保护内皮功能完整至关重要。sE-selectin和vWF水平变化与脓毒症严重程度、APACHEⅡ、感染相关器官功能衰竭估计评分(SOFA)密切相关〔9～11〕，是反映内皮细胞活化状态和内皮损伤程度的典型因子。用细菌脂多糖建立大鼠脓毒血症模型，发现血清内sE-selectin、vWF、细胞黏附分子(ICAM)-1、血管黏附分子(VCAM)-1及凋亡的内皮细胞等显著增高；而应用黄芪注射液后大鼠血清vWF等指标降低，MODS发生减少〔10,12〕。本研究结果提示参附注射液可更为有效地保护机体的内皮功能完整。参附注射液主要药理成分为人参皂苷和乌头类生物碱，研究显示二者具有拮抗核转录因子(NF)-κB、p38丝裂原活化蛋白激酶通路活化，从而抑制炎症因子ICAM-1和肿瘤坏死因子-α等过度释放，显示出参附注射液具有保护内皮功能的治疗作用〔13,14〕。

脓毒症进展中，内皮功能障碍与微循环障碍互为因果，一方面内皮功能损伤使得其不能无法继续发挥其调控微循环的功能，造成病理性血液分流增加，组织缺血缺氧；反过来，微循环障碍诱导释放的炎症物质可以持续破坏内皮功能，最终导致实质细胞和器官衰竭〔15〕。微循环障碍在临床主要以血流动力学为指标，本文结果说明参附注射液可改善老年脓毒症MODS患者的微循环障碍。集束化治疗的基础上加入参附注射液，一方面可改善患者的内皮功能损伤，一方面参附注射液能改善MODS患者机体氧代谢情况，微循环障碍中有害物质如肌酸、花生四烯酸、溶血磷脂质等持续释放，最终改善了MODS血流动力学情况〔13,16〕。