林静霞 郑淑慧 陈茂根 林婉颐 邹秋琼 肖 帆 周振海

随着医院重症患者比例的提升，血浆置换(Plasma exchange, PE)应用越来越广泛，是临床输血治疗的重要组成部分。血浆置换的效用是清除患者体内的毒素和抗体，缓解患者症状，达到治疗效果。血浆置换被广泛应用于治疗肝功能衰竭、尿毒症、狼疮肾炎、神经系统、血液系统等疾病的患者，效果明显，提高了患者的生存质量，延长患者的寿命。因此，临床上常采用血浆置换对这些患者进行辅助治疗。其中，肝功能衰竭患者病情危重、死亡率也极高[1]，除了内科综合治疗、肝脏移植外，更常见的是人工肝支持系统。人工肝支持系统的功效是暂时部分替代肝脏的解毒及滤过功能，净化血液，改善机体内环境，为肝细胞再生及等待合适供肝手术争取宝贵时间。人工肝支持系统中的血浆置换是当前国内最广泛应用治疗肝衰竭的方法[2]。本组针对肝功能衰竭患者血浆置换的临床疗效进行研究分析，探寻肝功能衰竭患者血浆置换的科学合理应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取中山大学附属第一医院2017年肝功能衰竭患者进行第一次血浆置换前后出凝血、肝功能指标数据。

1.2 方法 根据血浆置换治疗前后出凝血、肝功能指标数据，配对比较分析肝功能衰竭患者血浆置换的治疗效果。

1.3 血浆置换指征 血浆置换是血液净化技术的一部分，将患者血液的有形成分与血浆分离开，然后将血液的有形成分，需补充的血浆或净化血浆及替代品输回体内，以清除患者血浆内的致病物质，达到治疗的目的。血浆置换在各系统疾病中的应用：①多种原因引起的中毒(毒蕈碱、毒蘑菇、有机磷中毒、急性药物、毒鼠强、急性重金属中毒、毒蛇咬伤及食物中毒等)；②肾脏疾病(肺出血肾炎综合征、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病、膜增殖性肾炎及移植肾急性排斥反应)；③自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、皮肌炎、类风湿关节炎等)；④血液系统疾病(自身免疫性溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜)；⑤神经系统疾病(重症肌无力、多发性神经根炎)；⑥急、慢性肝功能衰竭(暴发性病毒性肝炎、药物中毒性肝损害、肝昏迷)；⑦代谢性疾病(家族性高胆固醇血症)等。肝功能衰竭患者体内毒素大量蓄积，主要是蛋白结合毒素(胆红素、胆酸等)。《2013第六版美国血浆分离协会针对血浆分离的技术指南》推荐PE可用于肝衰竭患者的治疗[3]。

1.4 主要观察指标 出凝血功能中的凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)的数据。肝功能中的总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的数据，肝功能衰竭患者血浆置换疗效评定标准：显效：临床症状如乏力、纳差、腹胀等明显改善，黄疸、腹水、出血倾向等明显减轻，肝性脑病明显减轻，血清TBIL下降30%～50%，PTA提高10%以上；好转：上述症状、体征及肝性脑病有所改善，TBIL下降10%～20%，PTA提高10%以内；无效：治疗后，肝衰竭症状、体征及肝性脑病无变化或进行性加重，TBIL虽下降，但凝血酶原时间变化不大或进行性延长。有效=显效+好转[4]。

2 结果

2.1 申请血浆置换肝功能衰竭患者一般情况分析 我院2017年肝功能衰竭患者进行血浆置换215人次，56例患者进行血浆置换，每例患者进行1～12次，每次输注新鲜冰冻血浆或普通冰冻血浆600～3 000 ml不等。其中，男46例，女10例；年龄20～77岁，血型A型Rh(D)阳性22例，B型Rh(D)阳性15例，O型Rh(D)阳性16例，AB型Rh(D)阳性3例。诊断分别为：急性肝衰竭7例，亚急性肝衰竭2例，慢加急性肝衰竭33例，慢性肝衰竭14例。患者在治疗前均有乏力、纳差、腹胀、恶心呕吐、皮肤巩膜黄染等临床症状。发生过敏性输血不良反应1例。患者经单次血浆置换治疗显效20例，好转10例，无效26例，有效率为53.6%。见表1。

表1 2017年我院肝功能衰竭申请血浆置换患者一般情况

2.2 肝功能衰竭患者血浆置换治疗效果分析 肝功能衰竭患者血浆置换前后的出凝血指标：凝血酶原时间(PT, s)23.7±10.7VS20.8±9.3(P<0.05)；凝血酶原活动度(PTA, %) 39.9±18.4VS45.9±18.1(P<0.05)，出凝血指标PT和PTA血浆置换前后的差异均具有统计学意义。血浆置换前后的肝功能指标：总白蛋白(TP, g/L) 56.9±9.6VS54.5±7.5(P<0.05)；总胆红素(TBIL, μmol/L) 519.0±198.5VS429.2±166.1(P<0.05)；丙氨酸氨基转移酶(ALT, U/L) 207.6±415.2VS122.1±215.0(P<0.05)；天冬氨酸氨基转移酶(AST, U/L) 415.8±893.9VS295.3±789.8(P<0.05)，肝功能指标TP、TBIL、ALT和AST血浆置换前后的差异均具有统计学意义。血浆置换后，患者乏力、纳差、腹胀、恶心呕吐、皮肤巩膜黄染等临床症状明显改善。见表2。

表2 2017年肝功能衰竭患者血浆置换前后数据对比分析

置换前后配对比较,1)t=2.470,P<0.05；2)t=-4.118,P<0.05；3)t=2.179,P<0.05；4)t=8.511,P<0.05；5)t=2.847,P<0.05；6)t=2.010,P<0.05；其余均为P>0.05

2.3 肝功能衰竭患者应用新浆或新浆加普浆血浆置换疗效比较 根据输血科血浆库存和提供的血浆类型予以血浆置换治疗，分为观察组(新鲜冰冻血浆加普通冰冻血浆)，47例和对照组(全部用新鲜冰冻血浆)，9例。观察组血浆置换前后的出凝血指标：凝血酶原时间(PT, s) 24.2±11.3VS21.1±9.7(P<0.05)；凝血酶原活动度(PTA, %) 38.7±16.8VS45.3±17.0(P<0.05)，出凝血指标PT和PTA血浆置换前后的差异均具有统计学意义。观察组血浆置换前后的肝功能指标：总胆红素(TBIL, μmol/L) 514.0±207.0VS418.8±168.1(P<0.05)；丙氨酸氨基转移酶(ALT, U/L) 225.6±450.1VS128.7±232.8(P<0.05)，肝功能指标TBIL和ALT血浆置换前后的差异均具有统计学意义。由观察组血浆置换前后的数值对比得出，应用新浆加普浆进行血浆置换的疗效明显，PT、PTA、TBIL、ALT置换前后的差异均有统计学意义。而对照组应用新浆血浆置换由于例数较少，疗效暂不明显。因此，应用新浆加普浆血浆置换同样具有疗效。见表3。

指标应用新浆置换前置换后应用新浆加普浆置换前置换后PT(s)21.0±7.1219.6±6.924.2±11.31)21.1±9.7PTA(%)45.7±25.449.3±24.238.7±16.82)45.3±17.0INR值1.9±0.71.7±0.62.1±1.02.1±2.0APTT(s)71.1±35.571.3±40.872.3±28.967.8±24.7TT(s)22.5±4.322.5±5.423.1±5.323.1±7.5Fbg(g/L)1.3±0.61.3±0.71.5±0.81.4±0.5TP(g/L)59.8±11.255.7±8.356.3±9.354.3±7.4ALB(g/L)38.3±3.538.7±5.237.4±6.036.9±5.3TBIL(μmol/L)544.8±153.8483.6±152.5514.0±207.03)418.8±168.1ALT(U/L)113.3±91.287.6±68.3225.6±450.14)128.7±232.8AST(U/L)159.3±170.6119.2±98.4465.0±967.0329.1±858.4

置换前后配对比较, 1：t=2.317,P<0.05；2：t=-4.018,P<0.05；3：t=8.493,P<0.05；4：t=2.728,P<0.05；其余均为P>0.05

3 讨论

肝脏是人体非常重要的器官，担负着机体内物质的合成及分解、物质的转化、激素的调节、毒素的降解等重要作用。肝功能衰竭是由于物理、化学或病毒等因素造成的严重的肝功能损害，可出现凝血功能障碍、重度黄疸、意识障碍,甚至出现并发症，如肝肾综合征、肝性脑病等肝外器官的衰竭[5]。肝脏病毒、酒精、化学药物和肝毒性物质是我国引起肝功能衰竭的主要病因。肝衰竭的主要发展机制是体内毒素直接损害肝细胞，同时刺激产生的炎症细胞因子产生“瀑布效应”形成了恶性循环，造成大量肝细胞坏死及肝功能衰竭[6]。

目前，血浆置换是我国最常用的治疗肝功能衰竭的方法[7]。血浆置换是一种比较成熟的中间型人工肝技术，不仅可以清除肝衰竭患者体内的中、小分子代谢毒素，还可清除蛋白或免疫复合物等大分子物质，对毒性物质的清除率较高，既纠正酸碱平衡及电解质紊乱，稳定内环境，使损伤的肝细胞得以再生，同时也补充了体内所缺乏的凝血因子等物质，部分或暂时替代了肝脏的某些功能，大大降低了患者的病死率[8]。PE治疗设备要求低，操作简单易行，其原理是通过借助体外机械或生物装置，从患者血液中分离出血浆，用大量正常人血浆替代肝衰竭患者体内含大量毒物的血浆，达到有效清除患者体内部分毒性物质的目的[9]。人工肝支持系统治疗能有效清除肝功能衰竭患者血浆中的病理性成分，缓解因肝细胞大量坏死造成的体内毒物蓄积，阻断恶性循环加重肝脏损伤的进程，改善患者的临床症状，能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植[10]。

PTA正常范围为75%～100%，是判断肝细胞坏死的严重程度及预后的敏感指标；ALB是由肝脏合成的蛋白，其浓度下降提示肝细胞合成功能受损；TBIL正常情况下经过肝脏处理后排泄体外，一旦肝脏受损，该指标则会明显升高，反映肝脏解毒能力；ALT是反映肝细胞损害最灵敏的指标[11]。其中，TBIL和PTA是目前公认的评价肝衰竭最重要的指标。TBIL与肝细胞坏死程度有关，TBIL越高表示肝细胞坏死越严重，提示预后越差。PTA在一定程度上可以反映肝功能，PTA越低提示肝功能越差，治疗效果越不理想。本研究观察数据显示：肝功能衰竭患者血浆置换前后的出凝血指标：凝血酶原时间和凝血酶原活动度的差异均具有统计学意义，即血浆置换后，凝血时间延长情况有改善，且治疗有效。血浆置换前后的肝功能指标：总白蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的差异均具有统计学意义，即血浆置换后，毒素明显减少、肝细胞损害减轻，预后有好转。血浆置换后，患者乏力、纳差、腹胀、恶心呕吐、皮肤巩膜黄染等临床症状明显改善。

新鲜冰冻血浆是从抗凝全血于6～8小时内在4℃条件下离心，分离出血浆，并迅速冰冻成块，于-20～-30℃低温冰箱内保存，有效期为1年，新鲜冰冻血浆内含有全部凝血因子。而普通冰冻血浆是全血在保存期内经自然沉降或离心后分离出的血浆，立即冰冻成块，于-20～-30℃低温冰箱内保存，有效期为5年，普通冰冻血浆内含有稳定的凝血因子，但缺乏不稳定的凝血因子Ⅴ、Ⅷ和纤维蛋白原[12]。使用前于37℃融解，并尽快输注。就血浆置换治疗效果而言，新浆加普浆进行血浆置换所起的疗效明显。目前医院普遍存在血浆不足，且新鲜冰冻血浆数量不够，大量使用血浆时需添加部分普通冰冻血浆。在血浆资源紧张的情况下，我们采取了新浆加普浆进行血浆置换的方法来救治肝功能衰竭患者，能有效降低总胆红素，改善患者凝血功能，缓解临床症状，取得了满意的效果[13]。

血浆置换是一种有创性的治疗操作, 并且需要建立体外的循环通路，治疗中可能出现的不良反应有过敏反应、血压下降、电解质紊乱、感染、出血等，因此行血浆置换时应具有明确指征, 密切观察患者在治疗中可能出现的不良反应及各种症状及体征。血浆置换时，患者将输入大量的异体血浆，尽管血液经过严格的筛查以及病毒灭活处理[14]，但由于检测技术和筛查病原项目的局限性，不可能达到完全预防输血传播疾病的目的，这也是需要临床医师特别关注的。本研究中56例患者血浆置换治疗,出现不良反应1例,发生率仅为1.8%,不良反应发生率较低,而且经积极处理得到缓解并顺利完成治疗,说明血浆置换是一种比较安全的治疗手段。肝衰竭患者在内科药物治疗的基础上及时行血浆置换可以提高患者的生存率,在临床上值得推广[15]。

血浆置换在我院多种疾病的应用，①肝衰竭；②肾病(狼疮性肾炎、急性型肾小球肾炎、尿毒症、移植肾急性抗体介导的排斥反应)；③神经系统疾病(重症肌无力、横纹肌溶解综合征、格林巴利综合征、自身免疫性脑炎等)；④血液系统疾病(血栓性血小板减少性紫癜、多发性骨髓瘤)；⑤急性重症胰腺炎；⑥Rh阴性血型,母胎同种免疫(再次致敏型)。血浆置换适用范围广、安全可靠、疗效好,具有广泛的应用前景[16-18]。

综上所述，对肝衰竭患者而言，血浆置换治疗可作为辅助疗法，但不能完全去除肝衰竭病因，因此临床对不同基础疾病诱发的肝衰竭应按照患者实际病情而选择血浆置换治疗或其他针对性治疗。