冯燕 肖琪琳

（1河南省郑州市人民医院 郑州 450000；2河南省洛阳市中心医院 洛阳 450001）

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，全球每年被诊断为宫颈癌的患者近500万人[1]。在肿瘤患者中，宫颈癌发生率位居第2位，其中鳞癌约占宫颈癌的80%，腺癌约占15%～18%[2]。有报道表明宫颈癌发生率呈逐年上升趋势，严重影响患者生命健康[3]。宫颈癌传统治疗手段包括手术切除及放化疗，但晚期宫颈癌瘤体较大，且向组织器官浸润、转移，手术切除联用化疗不能完全控制肿瘤生长及病灶转移，特别是针对晚期宫颈癌，单一的化疗疗效欠佳[4]。随着对肿瘤细胞的进一步研究，人们对于宫颈癌治疗的关注点向靶向联合化疗集中。有研究显示靶向联合化疗治疗宫颈癌安全、有效，已逐渐成为宫颈癌治疗的一种趋势[5]。贝伐珠单抗是一种抑制血管生长的分子靶向药物，近年来常用于治疗晚期宫颈癌。吉西他滨是常用化疗药物，可有效降低肿瘤患者的死亡风险。美国国立癌症研究所曾将吉西他滨化疗联合靶向治疗作为有高危因素宫颈癌的治疗手段[6]。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合吉西他滨对晚期宫颈癌患者临床疗效、安全性及生活质量的影响，为临床治疗晚期宫颈癌提供一定的价值。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月～2017年9月我院收治的80例晚期宫颈癌患者为研究对象。纳入标准：（1）均经B超、病理确诊；（2）内分泌及凝血功能正常者；（3）非妊娠期、哺乳期者；（4）神志清楚，依从性良好者。排除标准：（1）合并心脑、肝肾及造血系统等严重损伤者；（2）过敏体质者；（3）严重精神疾病者；（4）不能严格遵医嘱者；（5）正在参加其他药物临床试验而影响本次观测结果者。80例患者按照治疗方式不同分为对照组与观察组，各40例。对照组年龄平均为（57.13±4.76）岁；病程平均为（2.65±0.59）年；大学及以上学历6例，高中12例，初中14例，小学6例，文盲2例。观察组年龄平均为（56.72±4.28）岁；病程平均为（2.92±0.16）年；大学及以上学历7例，高中11例，初中13例，小学6例，文盲3例。两组一般资料比较无差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 患者完善相关检查后，对照组予吉西他滨（国药准字H20030104）单药治疗，化疗第1、8天静滴1 000 mg/m2；观察组在使用吉西他滨基础上加贝伐珠单抗（国药准字S20120069）治疗，化疗前1 d静滴7.5 mg/kg，吉西他滨用法用量同对照组，3周1次为1个周期。两组均治疗4个周期。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：根据《实体瘤RECIST评价标准》，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD），总有效率（RR）为 CR加上PR，控制率（DCR）为CR加上PR再加上SD[7]。（2）安全性：包括白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、肝功能异常情况；不良反应：根据WHO毒副反应评价标准，按照程度分Ⅰ～Ⅴ级，Ⅲ级以上表明出现了严重的药物不良反应。（3）生活质量评价：采用Spitzer指数，包括健康状况、劳动能力、日常生活、精神状况及亲人照顾5个方面，每项0～10分，分数越高，生活质量预后越好。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料以%表示，行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为62.5%、临床控制率为90.0%，显著高于对照组的37.5%和 57.5%（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组WBC、PLT及ALT比较 观察组治疗前后 WBC、ALT 比较无显著差异（t=0.76、1.43，P＞0.05），观察组治疗前后PLT比较有显著差异（t=5.92，P＜0.05）；对照组治疗前后 PLT、ALT比较有显著差异（t=4.85、3.29，P＜0.05），对照组治疗前后WBC比较无显著差异（t=0.85，P＞0.05）；观察组ALT能治疗后异常上升水平显著低于对照组（t=5.62，P＜0.05）。见表 2。

表2 两组血WBC、PLT及肝功能比较（±s）

表2 两组血WBC、PLT及肝功能比较（±s）

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2.3 两组不良反应发生比较 观察组的严重不良反应发生率为10.0%，显著低于对照组的严重不良反应发生率40.0%，差异显著有统计学意义（χ2=12.43，P＜0.05）。见表 3。

表3 两组不良反应发生比较[例（%）]

2.4 两组Spitzer指数比较 治疗前，两组Spitzer指数无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组Spitzer指数均显著高于治疗前（P＜0.05），观察组Spitzer指数显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组Spitzer指数比较（分，±s）

表4 两组Spitzer指数比较（分，±s）

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3 讨论

宫颈癌是一种妇科恶性肿瘤，是生长在宫颈管或子宫阴道部位的肿瘤，发病率仅次于乳腺癌，死亡率排名女性肿瘤第3位[8]。即使宫颈癌患者接受较为全面系统的治疗后，仍有部分患者存在复发、转移的可能，致该类患者因此而终结生命。宫颈癌的发病机制尚不十分清楚，多数学者发现它可能与早婚早育、性生活紊乱有关[9]。该病由于早期缺乏典型症状，就诊时多已处中晚期，预后较差。目前晚期宫颈癌治疗以化疗为主，虽然能够延长患者生存期，但预后较差。晚期宫颈癌患者如何选择合适治疗对延长生存期、提高生活质量意义重大。有研究认为肿瘤血管与宫颈癌产生、病变有密切关系，它为肿瘤生长提供了需要的血供，将营养运入，代谢产物运出，为肿瘤扩散及转移提供了条件[10]。有学者应用抗血管内皮生长因子靶向药物治疗晚期宫颈癌，具体以肿瘤血管为靶点进行治疗，结果发现在与肿瘤血管新生有关的因子中，VEGF最为显著[11]。在正常组织中VEGF低表达，在肿瘤血管新生中呈现高表达，因而VEGF可作为治疗晚期宫颈癌的理想靶点。基于此，贝伐珠单抗应运而生。

贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，靶向VEGF可有效抑制肿瘤血管的生成，机制如下：通过与血管内皮生长因子结合来抑制生物活性、内皮细胞分裂，从而增加对血管的通透性，使肿瘤缺血坏死，阻止肿瘤新生，减少新生血管，抑制肿瘤的生长和转移[12]。此外，有研究发现贝伐珠单抗可以通过内皮细胞蛋白水解分解代谢，而不需要经过肝肾清除，毒副作用少，安全性高。有研究显示贝伐珠单抗与吉西他滨联合治疗，能够显著提高疗效，抑制肿瘤血管的形成。Burger RA等[13]研究表明，贝伐珠单抗治疗复发性宫颈鳞癌有效，且耐受性好。但是贝伐珠单抗费用相对较高，如果患者本身缺乏一定的经济基础，通常很难负担起此药所需的费用。这就提醒临床工作者在研究治疗方案时，需要对患者的自身情况进行综合考虑，建立个体化的方案，具体情况具体分析。

本研究发现：（1）观察组总有效率为62.5%、临床控制率为90.0%均显著高于对照组的45.0%和57.5%，说明贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗晚期宫颈腺癌患者疗效优于单用吉西他滨化疗，这可能和晚期宫颈癌局部浸润范围较大，对单纯化疗不敏感有关。单纯化疗用于治疗亚临床及微小的转移灶疗效不佳，然而这些病灶就成为化疗后肿瘤再次扩散、转移、复发的源泉。（2）观察组治疗前后WBC、ALT比较无显著差异；观察组治疗前后PLT比较有显著差异，对照组治疗前后PLT、ALT比较有显著差异，对照组治疗前后WBC无显著差异；观察组ALT治疗后异常上升显著低于对照组，提示贝伐珠单抗联合吉西他滨、单用吉西他滨抗癌均对患者PLT有不同程度的影响，但贝伐珠单抗联合吉西他滨比单用吉西他滨对WBC、ALT影响小，安全性更好，表明贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗晚期宫颈腺癌患者的毒副作用相对较小，安全性较高。（3）观察组严重不良反应率为10.0%，显著低于对照组的40.0%，两组均有不良反应，但贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗的患者出现Ⅲ级以上严重不良反应率明显低于单药吉西他滨治疗者，表明贝伐珠单抗可有效减轻不良反应严重程度，不易加重毒副作用，与部分报道结果相一致[14～16]，这就说明本研究结果具有较高的合理性和可靠性，具有一定的参考价值。（4）治疗后，两组Spitzer指数均显著高于治疗前，观察组治疗后Spitzer指数显著高于对照组，考虑是由于贝伐珠单抗能有效增加血管通透性，利于其他药物吸收，促进杀伤肿瘤细胞作用，改善预后。单药吉西他滨化疗，预后不理想。

综上所述，贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗晚期宫颈腺癌临床疗效优于吉西他滨单药治疗，且疗效肯定，并发症少、安全性较高，能有效提高患者生活质量。