李玉彬，谢利民*，于潼，张振南，王文岳，乔欣，殷勇，沈凌，吴飚，陈翰宇，付立新

膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见的膝关节疾病。是以膝关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病［1］。KOA作为骨科门诊的常见病多发于中老年人［2］。有研究显示，约25%的50岁以上者患有退行性膝关节疼痛［3-4］。KOA作为一种渐进性关节疾病，可导致关节疼痛及功能受限，使患者生活质量受损，造成严重的经济和社会负担［5］。目前，西医对KOA尚无特异性药物治疗，推荐口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马朵以缓解症状［6］，但存在胃肠道刺激和心血管风险［7］。晚期KOA治疗多以人工关节置换术为主。但其经济成本较高，且有假体周围感染、深静脉栓塞和肺栓塞等严重并发症风险［8］。中医药在减轻KOA症状、调理体质、延缓疾病发展等方面有较好的疗效。活血散是中国中医科学院广安门医院名老中医杜自明先生的经验方，主要用于治疗风湿痹症、久伤不愈、经穴不合及创伤出血、伤后肿痛、疼痛瘀血［9］，1999年经北京市卫生和计生局批准为广安门医院第一批院内制剂〔（99）京卫药制审字第509号〕。本研究以中医理论为指导，在充分尊重原处方组方思想和用药风格的基础上，对活血散进行拆方研究，旨在探讨活血散及其拆方治疗KOA的临床疗效，从而为中医药更好地防治KOA提供临床借鉴和研究思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年2—6月中国中医科学院广安门医院骨科门诊收治的KOA患者96例。纳入标准：（1）年龄40～75周岁；（2）疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分＞3分；（3）两周内未经过系统性治疗者。排除标准：（1）严重KOA需手术治疗者；（2）合并严重心、肺、脑、肝、肾和造血系统等疾病及精神障碍患者；（3）过敏体质者，对2种或2种以上食物或药物过敏者；（4）妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；（5）正在参加或治疗前1个月曾参加过其他药物临床试验者；（6）酗酒和/或服用精神活性物质，药物滥用者和依赖者。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。

1.2 诊断标准 依据中华医学会骨科学分会制定的《膝骨关节炎诊治指南（2007年版）》：（1）近1个月内反复膝关节疼痛；（2）X线片（站立或负重位）示关节间隙变窄，软骨下骨硬化和/或囊性变、关节边缘骨赘形成；（3）关节液（至少2次）清亮、黏稠，白细胞（WBC）＜2 000 个/ml；（4）中老年患者（≥40岁）；（5）晨僵≤30 min；（6）活动时有骨摩擦音（感）。综合临床、实验室检查和X线片检查。符合（1）、（2）或（1）、（3）、（5）、（6）或（1）、（4）、（5）、（6）可诊断为KOA［10］。

1.3 分组及治疗方法 根据患者的用药意愿，将纳入患者分为活血散原方组30例、温经通络方组19例、行气活血方组17例、活血散精简方组30例。其中，活血散原方组成：羌活、独活、乳香、没药、制川乌、制草乌、香附（炙）等共18味；活血散精简方组成：羌活、独活等共10味中药；温经通络方由活血散精简方加活血散原方中温经通络类药味组合而成，共14味中药；行气活血方由活血散精简方加活血散原方中行气活血类药味组合而成，共13味中药。以上4组方药用法：将中药磨成粉，放进容器，然后取适量温开水与粉剂30 g混合并搅拌至糊状后敷于患膝，并先后予棉纸及弹性绷带覆盖包扎固定。1次/d，14 d为1个疗程。上述4组方药均由中国中医科学院广安门医院大兴制剂室提供。

1.4 观察指标 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、病程等。并采用VAS评分评价膝关节的疼痛程度；采用骨关节炎指数（WOMAC）评分评价患侧膝关节症状；采用膝骨关节炎中医证候患者报告结局（PRO）评价量表计算患者的中医证候积分；记录各组患者治疗过程中不良反应，包括局部皮肤情况和生命体征等。

1.4.1 膝关节疼痛VAS评分 由本院医师在纸上画一条0～10 cm的线段，分别代表不同程度的疼痛，计为0～10分，0分表示无痛，10分代表剧痛。患者根据自我感觉在线段上画一斜线，斜线与线段相交点即为VAS评分。

1.4.2 WOMAC WOMAC从疼痛、僵硬和关节功能3方面来评估膝关节的结构和功能，共24个条目，其中疼痛部分5个条目、僵硬的部分2个条目、关节功能部分17个条目，每个条目计为0～10分，分值越高，症状越严重。WOMAC评分越高，表明患侧膝关节症状越严重［11］。

1.4.3 中医证候积分 采用PRO评价量表计算患者的中医证候积分［12］。采用11级评分法，分别计为0～10分，0分代表无此类症状或正常，10分代表此类症状严重甚至无法忍受。患者依据自身主观症状自行打分。每个条目评分方法：条目得分×相应条目的权重系数×10，将11个条目的评分相加即为总分。PRO量表满分为99 分，评分越高病情越严重。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组一般资料比较 4组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 4组一般资料比较Table1 Comparison of baseline data between the four groups

2.2 4组膝关节疼痛VAS评分比较 治疗前4组膝关节疼痛VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后4组膝关节疼痛VAS评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，活血散精简方组膝关节疼痛VAS评分与温经通络方组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后活血散原方组、行气活血方组、活血散精简方组患者膝关节疼痛VAS评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 4组膝关节疼痛VAS评分比较（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

表2 4组膝关节疼痛VAS评分比较（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

注：与温经通络方组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05；VAS=视觉模拟评分法

组别 例数 治疗前 治疗后活血散原方组 30 5.6±2.1 3.7±2.5b温经通络方组 19 5.7±1.8 4.9±1.8行气活血方组 17 5.1±1.9 3.4±1.8b活血散精简方组 30 5.1±2.0 3.2±1.8ab F值 0.604 2.800 P值 0.475 0.006

2.3 4组WOMAC评分比较 治疗前4组WOMAC评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后4组WOMAC评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，活血散原方组、活血散精简方组与行气活血方组WOMAC评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后4组WOMAC评分与治疗前比较，差异有统计学意义 （P＜0.05，见表3）。

表3 4组WOMAC评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

表3 4组WOMAC评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

注：与行气活血方组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05；WOMAC=骨关节炎指数

组别 例数 治疗前 治疗后活血散原方组 30 62.6±37.1 47.3±38.4ab温经通络方组 19 78.0±45.2 68.3±43.8b行气活血方组 17 67.0±42.9 74.9.0±44.6b活血散精简方组 30 67.7±34.1 48.1±31.6ab F值 0.621 2.719 P值 0.603 0.013

2.4 4组中医证候积分比较 治疗前4组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后4组中医证候积分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，活血散原方组、活血散精简方组与温经通络方组中医证候积分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后活血散原方组、行气活血方组、活血散精简方组患者中医证候积分与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 各组中医证候积分比较（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

表4 各组中医证候积分比较（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

注：与温经通络方组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后活血散原方组 30 32.6±14.9 24.9±15.9ab温经通络方组 19 41.9±21.1 36.5±18.0行气活血方组 17 34.0±19.8 24.7±14.8b活血散精简方组 30 35.0±17.5 25.5±13.9ab F值 1.259 2.781 P值 0.293 0.045

2.5 4组不良反应 16例患者在局部用药后发生皮肤过敏反应，主要表现为用药后局部出现暗红色斑疹或丘疹，伴瘙痒感，终止用药后症状自行缓解。其中活血散精简方组2例，活血散原方组2例，温经通络方组1例，行气活血方组11例。

3 讨论

KOA属于中医学“痹病”范畴，是中医骨伤科治疗的优势病种［13］。中医学认为KOA发病以肝肾亏虚为内因，风寒湿邪侵袭及劳损为外因，瘀血及痰湿为病理产物，主要分型包括风寒湿痹、风湿热痹、瘀血痹阻及肝肾不足四型。肝肾亏虚或气血不足，抵御无力，风寒湿邪乘虚而入，留于关节，痹而不通，或劳力伤损，气滞血瘀，络脉痹阻，关节失于濡养而发病。故治疗常以活血通络止痛、补益肝肾、祛风散寒除湿为法［13］。中药制剂广泛应用于KOA的防治，包括口服药物及外用的敷贴类膏剂散剂等。有研究表明，中药外治治疗KOA近期疗效较好［14］。临床常用的外用中成药多为橡皮膏制剂，但存在不同程度的皮肤过敏症状，限制了其使用。因此开发疗效更好、不良反应更少的中药新药有利于促进外用中药制剂的广泛应用。

活血散用于KOA的治疗已有百余年历史，活血散原方主要由香附、乳香、没药、独活、续断、川芎等18味中药组成。主要功效为温经散寒祛湿，活血消肿止痛。在1994年，有动物实验研究表明，活血散能显著抑制小鼠耳及足跖炎性肿胀，提高小鼠尾尖痛阈值，缩短小鼠尾尖出血时间。活血散诸药合用通过抑制局部无菌性炎性渗出和促进水肿吸收，减轻局部组织细胞的低氧和代谢紊乱，减轻局部组织的损害，有利于创伤组织的修复愈合［15］。有研究表明，活血散外敷对KOA的总疗效优于萘丁美酮，主要表现在改善日常生活能力和消肿方面［16］。但是由于活血散原方组成方药达18味之多，成本较高，药味繁琐，且多种复杂药物成分与皮肤长时间接触可能会出现皮肤过敏等不良反应，不适于中药新药开发，因此本研究以中医药理论为指导，以减毒增效降低成本为目的，在充分尊重原处方的组方思想、用药风格及功能主治基本一致的原则下，去除功能相近及明确有毒的药味，得到活血散精简方。

本研究结果显示，活血散精简方组与活血散原方组在膝关节疼痛VAS评分、WOMAC评分、中医证候积分方面无差异，活血散精简方去除含有毒性成分乌头碱的川乌、草乌以及功效重复的部分药味，处方得到精简优化，便于新药研发及质量控制。活血散精简方保留了对药羌活、独活以祛风除湿止痛，合乳香、没药活血行气、消肿止痛共为君药；小茴香温肾散寒、祛寒止痛，当归通经消肿、活血止痛为臣药；皂角刺祛风、消肿为佐药；肉桂补益肝肾、强筋健骨归肝肾经，为使药。现代药理学研究表明，羌活水煎液具有显著的抗感染、阵痛及体外促透作用［17-18］，是未来开发治疗骨关节炎关节疼痛的“混杂药物”的重要来源［19］。独活水煎液具有良好的抗感染、镇痛作用［20］，动物实验表明独活挥发油对兔KOA具有保护作用［21］。乳香外用发挥消炎止痛之功效，发现乳香挥发油中的α-蒎烯、辛醇、4-松油烯、十二醇等均为透皮吸收促进剂［22］；没药具有较好的抗感染和化瘀消肿作用［23］。上述4味君药共用，使全方具有很强的抗感染作用。综上所述，活血散精简方的临床疗效值得肯定，为后续进一步开发研究提供了一定的临床基础。

作者贡献：李玉彬负责收集病历、数据整理与分析及撰写论文；谢利民负责研究设计、研究实施、质量控制、结果分析与解释；于潼、张振南、王文岳、乔欣、殷勇、沈凌、吴飚、陈翰宇、付立新负责收集病历与数据整理。

本文无利益冲突。