颜敏超　曾惠　钱文斌

[摘要] 目的 研究血漿置换治疗恶性浆细胞病的临床疗效。 方法 选取2011年3月～2017年9月间我院36例恶性浆细胞病并接受血浆置换治疗的患者，分析置换前后血常规、凝血功能、电解质、免疫球蛋白的变化以评价血浆置换的治疗效果。 结果 恶性浆细胞病患者血浆置换前后，血浆IgM、IgG及IgA球蛋白水平分别为[（82.12±25.59）g/L] vs [（50.98±15.95）g/L]，[（76.36±13.55）g/L] vs [（45.36±11.88）g/L]，[（104.36±27.70）g/L] vs [（64.75±22.36）g/L] （P<0.05）；凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）分别为[（16.50±2.57）s] vs [（15.85±1.56）s]，[（51.61±8.66）s] vs [（45.90±8.26）s] （P<0.05），凝血功能较治疗前明显好转；白细胞（WBC）、血红蛋白（HB）及血钾（K）置换前后无明显变化（P>0.05）；血小板（PLT）置换前后分别为[（157.25±44.27）×109/L] vs [（127.93±37.10）×109/L]，下降有明显差异（P<0.05）。 结论 血浆置换疗法能迅速有效清除恶性浆细胞病中异常分泌的单克隆（同源的）免疫球蛋白，能有效缓解临床症状及并发症。延缓疾病的发展，为疾病的基础治疗创造条件。

[关键词] 恶性浆细胞病；单克隆免疫球蛋白；血浆置换；疗效观察

[中图分类号] R733 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）09-0091-03

Evaluation on the efficacy of plasma replacement in the treatment of malignant plasma cell disease

YAN Minchao1 ZENG Hui1 QIAN Wenbin2 GUO Xiaojun1

1.Department of Hematology， Jiaxing First Peoples Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing 314000，China；2.Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Hangzhou 310003，China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of plasma replacement in the treatment of malignant plasma cell disease. Methods 36 patients with malignant plasma cell disease who underwent plasma replacement in our hospital from March 2011 to September 2017 were enrolled in this study. Changes of blood routine test， coagulation， electrolyte and immunoglobulin were analyzed before and after replacement， in order to evaluate the therapeutic effect of plasma replacement. Results The levels of plasma IgM， IgG and IgA before and after plasma replacement were[（82.12±25.59）g/L] vs [（50.98±15.95）g/L]， [（76.36±13.55）g/L] vs [（45.36±11.88）g/L]， [（104.36±27.70）g/L] vs [（64.75±22.36）g/L] respectively in the patients with malignant plasma cell disease（P<0.05）； prothrombin time（PT） and activated partial thromboplastin time（APTT） were [（16.50±2.57）s] vs [（15.85±1.56）s] and[（51.61±8.66）s] vs [（45.90±8.26）s] respectively（P<0.05）. Blood coagulation was significantly better than that before treatment； no significant changes were found in WBC， HB and K levels before and after replacement（P>0.05）； platelet（PLT） was [（157.25±44.27）×109/L] vs [（127.93±37.10）×109/L] before and after replacement， and the decrease was significantly different（P<0.05）. Conclusion Plasma replacement therapy can rapidly and effectively remove abnormally secreted monoclonal（homologous） immunoglobulins from malignant plasma cell disease and can effectively relieve clinical symptoms and complications， so as to delay the development of disease and create conditions for the basic treatment of the disease.

[Key words] Malignant plasma cell disease；Monoclonal immunoglobulin；Plasma replacement；Efficacy observation

血浆置换是通过离心作用，将患者的血浆及其中的异常物质分离去除，保留其他有用的血液成分，同时补充健康人员的血浆，以达到治疗疾病的目的。多发性骨髓瘤及华氏巨球蛋白血症患者血浆中单克隆免疫球蛋白异常增多，可导致肾功能损害、高黏滞综合征、出血倾向以及神经损伤等并发症。药物治疗难以在短时间内发挥作用，而通过血浆置换，能迅速降低初发患者血浆中的单克隆免疫球蛋白，而对于终末期患者，降低异常免疫球蛋白，能有效缓解临床症状，减少并发症的发生，为下一步药物治疗提供条件[1]。从而提高患者生活质量，延长生存时间。本文对我院行血浆置换治疗的疗效及安全性进行评价分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年3月～2017年9月我科对36例恶性浆细胞病患者进行110次血浆置换术。其中男29 例，女7例，年龄49～80岁，其中多发性骨髓瘤10例，华氏巨球蛋白血症26例，所有病例经骨髓细胞形态学、骨髓活检及其他相关实验室检查明确，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[2]。研究经嘉兴市第一医院伦理委员会审批，36例患者均签署知情同意书。

1.2 主要材料及设备

美国COBE Spectra血细胞分离机、专用一次性全密封血浆置换管道、血液保存液Ⅱ、新鲜冰冻血浆，0.9%氯化钠注射液、葡萄糖酸钙针、地塞米松针等。

1.3 操作方法

患者签署血浆置换知情同意书。血细胞分离机选择TPE程序双针模式，安装一次性全密封血浆置换管道，置换时选择肘正中静脉或颈部深静脉穿刺，输入患者数据，输入置换液容积，使用默认循环流速开始，在患者能耐受的情况下，持续置换血量达到预设定值。操作中予心电监护，监测血压，密切观察患者生命体征及不良反应。置换完毕拔除穿刺针，加压按压穿刺处，告知注意事项，卸载管路，关机。

1.4 检测指标

血浆置换前后检测患者血常规（白细胞WBC、血红蛋白HB、血小板PLT）、凝血谱（凝血酶原时间PT、活化部分凝血活酶时间APTT）、电解质（血钾），免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）。血常规采用西斯美康XE-2100血细胞分析仪检测。凝血谱采用STAGO Compact全自动凝血分析仪检测。血钾采用罗氏Cobas 8000分析系统检测，免疫球蛋白采用免疫比浊法检测，试剂为Beckman Coulter免疫球蛋白试剂盒。

1.5 统计学方法

采用 SPSS 20.0统计学软件进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05无差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆置换前后免疫球蛋白比较

血浆分离后，异常免疫球蛋白均明显下降（P<0.05），华氏巨球蛋白血症患者，IgM置换前后分别为[（82.12±25.59）g/L] vs [（50.98±15.95）g/L]，多发性骨髓瘤患者中，IgG、IgA置换前后分别为[（76.36±13.55）g/L] vs [（45.36±11.88）g/L]，[（104.36±27.70）g/L] vs [（64.75±22.36）g/L]。见表1。

2.2 血浆置换前后凝血功能、血细胞、电解质及不良反应比较

36例患者进行110例次血浆置换术，均顺利完成。置换过程中7例次患者出现皮疹，予地塞米松针5 mg静推后好转。5例次患者出现手脚麻木，予葡萄糖酸钙针10 mg静推后好转。凝血酶原时间（PT）置换前后分别为[（16.50±2.57）s] vs[（15.85±1.56）s]、活化部分凝血活酶时间（APTT）置换前后分别为[（51.61±8.66）s] vs[（45.90±8.26）s]，凝血功能较治疗前明显好转（P<0.05）。白细胞（WBC）、血红蛋白（HB）、血钾（K）治疗前后变化不明显（P>0.05）。血小板（PLT）置换前后分别为[（157.25±44.27）×109/L] vs [（127.93±37.10）×109/L]，有一定程度下降（P<0.05）。无一例患者出现出血症状。见表2。

3 讨论

恶性浆细胞病是血液科常见的恶性肿瘤，主要包括多发性骨髓瘤及华氏巨球蛋白血症。两者共同表现为血液中单克隆免疫球蛋白增高，并由于异常的免疫球蛋白及轻链，对全身多脏器造成损伤[3]。随着环境因素的变化及人口的老龄化，恶性浆细胞病的发病率有升高趋势，因此對于疾病的各种并发症的防治，也越来越受到人们的关注。

多发性骨髓瘤患者中25%～50%患者可观察到肾功能异常[4-5]，主要原因是血液中游离轻链对肾小管的破坏所造成[6]。患者的生存率与肾功能衰竭的严重程度成反比[7-8]。肾功能衰竭也限制了一些化疗药物的使用[9]。因此通过血浆置换来迅速降低单克隆免疫球蛋白水平，能有效缓解临床症状从而改善肾功能衰竭，成为一种有效地治疗手段。在一项前瞻性研究中，血浆置换术不能影响非少尿肾功能衰竭的肾功能状态，但有1/3重度少尿肾功能衰竭患者经血浆置换后，肾功能获得恢复[10]。另有报道，血浆置换后15例重度肾功能衰竭患者中有13例恢复[11]。一项荟萃分析结果表明[12]，血浆置换术用作化疗辅助治疗，对于透析依赖性多发性骨髓瘤患者肾功能衰竭的治疗有益。血浆置换治疗多发性骨髓瘤晚期肾功能衰竭的作用仍然有争议，但在多发性骨髓瘤诱发的肾功能衰竭中，应尽全力纠正可逆性因素。虽然化疗仍是最主要的治疗手段，但我们需要强调治疗的效果需要时间，而不可逆转的肾损伤可能会迅速发生[1]，血浆置换仍有其显著的作用。

恶性浆细胞病患者血中单克隆免疫球蛋白异常增多，这些球蛋白覆盖在红细胞表面，导致红细胞聚集。还可使血清黏滞度增加，导致微循环障碍。从而造成头晕、眼花、胸闷、视力障碍、肢体麻木、甚至意识障碍、昏迷等一系列症状，称为高黏滞综合征。高黏滞综合征的发生与血中免疫球蛋白浓度及种类有关。各种免疫球蛋白中，IgM分子量大，最易引起高黏滞血症。血浆置换术是最有效的去除异常免疫球蛋白的方法，缓解高黏滞综合征[13，14]，是华氏巨球蛋白血症、高黏滞综合征、冷球蛋白血症等的标准治疗方案，也是治疗多发性骨髓瘤，轻链沉积病和淀粉样变性并发症的重要手段[15]。华氏巨球蛋白血症在使用利妥昔单抗治疗时，有60%的患者出现燃瘤反应，在之前行血浆置换降低IgM水平，可避免燃瘤反应发生[16-18]。本研究结果显示：一次血浆置换后免疫球蛋白平均下降接近40%，效果显著。

在血浆置换过程中，未发生心律失常及显著的血压波动。置换过程中出现的手脚麻木，与血液保存液Ⅱ中枸橼酸钠结合血液中的鈣离子，导致血钙下降有关[19]，一般予补钙治疗后症状消失。治疗过程中皮疹为输血反应，一般较轻，予抗过敏治疗后均可好转。血小板下降可能与管路中机械性破坏及损耗有关，一般下降幅度较轻，无一例患者导致出血症状，血浆置换3 d后复查血常规血小板均能恢复至原先基础水平。对于PT、ATPP延长的患者，因为补充了正常人群的血浆，故凝血功能较治疗前明显好转。有报道，血浆置换对于高龄伴有心力衰竭的恶性浆细胞病患者亦安全有效[20]。因此血浆置换在恶性浆细胞病患者的治疗过程中十分安全，无明显不良反应。

综上所述，血浆置换疗法能够迅速有效清除恶性浆细胞病中异常分泌的单克隆（同源的）免疫球蛋白，缓解由异常免疫球蛋白对机体产生的各种并发症。改善机体的凝血功能，延缓疾病的发展，为疾病的基础治疗创造条件，在恶性浆细胞病的治疗过程中，值得推广。

[参考文献]

[1] Tarek M El-Achkar，Asif A Sharfuddin，Jesus Dominguez. Approach to acute renal failure with multiple myeloma：Role of plasmapheresis[J].Therapeutic Apheresis and Dialysis，2005，9（5）：417-422.

[2] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：232-240.

[3] 张之尧，耿传营，陈文明.具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病[J].临床血液学杂志，2017，30（7）：510-513.

[4] Kyle RA，Gertz M A，Witzig TE，et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]. Mayo Clinic Proceedings，2003，78（1）：21-33.

[5] Terpos E，Katodritou E，Tsiftsakis E，et al.Cystatin-C is an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma and is reduced by bortezomib administration[J]. Haematologica，2009，94（3）：372-379 .

[6] Greipp PR，San MJ，Durie BG，et al. International staging system for multiple myeloma[J]. Journal of clinical oncology，2005，23（15）：3412-3420.

[7] Knudsen LM，Hjorth M，Hippe E.Nordic myeloma studyGroup. Renal failure in multiple myeloma：Reversibility and impact on the prognosis[J]. Eur J Haematol，2000，65（3）：175-181.

[8] Blade J，Fernandez-Llama P，Bosch F et al. Renal failure in multiple myeloma：Presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution[J]. Arch Intern Med，1998，158（17）：1889-1893.

[9] Montagut C，Bosch F，Villela L，et al.Aminoglycoside-associated severe renal failure in patients with multiple myeloma treated with thalidomide[J].Leuk Lymphoma，2004，45（8）：1711-1712.

[10] Johnson WJ，Kyle RA，Pineda AA，et al.Treatment of renal failure associated with multiple myeloma.Plasmapheresis，hemodialysis and chemotherapy[J].Arch Intern Med，1990，150（4）：863-869.

[11] Zucchelli P，Pasquali S，Cagnoli L，et al. Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma[J].Kidney Int，1988，（33）：1175-1180.

[12] Xiaoyong Yu，Liangying Gan，Zhaohui Wang，et al. Chemotherapy with or without plasmapheresis in acute renal failure due to multiple myeloma a meta-analysis[J]. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2015，53（5）：391-397.

[13] 高菲，王佳，歐焘，等.多发性骨髓瘤伴高黏滞综合征和肾功能损害患者行血浆置换术序贯化疗临床观察[J].中国输血杂志，2017，30（7）：708-710.

[14] 李骏，杨新宇，柴铁，等.恶性浆细胞病高黏滞综合征及治疗性血浆置换的微循环学研究[J].临床合理用药，2010，3（1）：40-42.

[15] Siami GA，Siami FS.Plasmapheresis and paraproteinemia：Cryoprotein-induced diseases，monoclonal gammopathy，waldenstroms macroglobulinemia，hyperviscosity syndrome，multiple myeloma， light chain disease，and amyloidosis[J]. Ther Apher，1999，3（1）：8-19.

[16] Ghobrial IM，Fonseca R，Greipp PR，et al.Initial immunoglobulin M'Flare'after rituximab therapy in patients diagnosed with Waldenstrom macroglobulinemia-An Eastern Cooperative Oncology Group Study[J]. Cancer，2004，101（11）：2593-2598.

[17] 余和平. 华氏巨球蛋白血症的治疗进展[J].世界临床药物，2015，36（12）：864-868.

[18] 王建宁，候艳秋，张柳波，等.预防性血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗华氏巨球蛋白血症[J].现代肿瘤医学，2014，22（2）：416-419.

[19] 王大云，向闻明.维持性血液透析患者局部运用高浓度枸橼酸钠抗凝治疗的疗效及安全性[J].四川医学，2012， 33（3）：496-498.

[20] 孙黎飞，许刚，明汇，等.血浆置换对高龄恶性浆细胞病患者内环境改善和疗效的影响[J].实用医药杂志，2011， 28（1）：5-7.

（收稿日期：2017-11-02）