刘卫硕　蒋建伟　惠国帧

(1苏州大学附属第一医院病理科; 2南京医科大学附属苏州医院普外科; 3苏州大学附属第一医院神经外科，江苏 苏州 215000)

神经垂体颗粒细胞瘤(granular cell tumor, GCT)临床十分罕见，多起源于垂体后叶或垂体柄，大部分有症状的GCT均表现为鞍区或鞍上肿瘤，术前诊断困难，由于罕见在术前鉴别诊断中较少考虑。临床症状与肿瘤大小，相邻组织受压的程度有关，包括视力障碍、头痛、垂体功能低下和由于垂体柄效应出现轻微高泌乳激素血症等。影像学检查示鞍区和(或)鞍上实质性占位，确诊需依靠病理诊断。现对我院收治的神经垂体GCT患者的临床资料综合文献分析如下。

对象与方法

一、一般资料

收集苏州大学附属第一医院2010年至2013 年诊断的3例神经垂体颗粒细胞瘤。术后标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色及免疫组化SP法染色，光镜观察。单克隆鼠抗人酸性钙链接蛋白S-100，细胞表面糖蛋白CD56，胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein, GFAP)，波形蛋白(Vimentin), 抑癌基因p53、Ki-67等相关抗体均购自上海基因公司，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

二、临床表现

3例神经垂体颗粒细胞瘤患者中，男1例，女2例；年龄41～66岁(平均53岁)；病变部位鞍区(鞍内)1例，鞍上1例，鞍旁1例。3例患者均表现为间段性头痛或头晕，2例伴听力下降、恶心呕吐，1例右眼视物模糊，1例伴右侧面部、舌、牙齿麻木。体检：头颅无增大，脑膜刺激征(-)。实验室检查：垂体各项激素水平正常。

三、影像学检查

病例1垂体MRI显示鞍上可见一直径约1.2 cm的类圆形异常信号影，T1WI上呈等高信号，T2WI上呈等低信号，增强后强化不明显，并见周边条状强化，垂体柄和视交叉受压移位。病例2头颅MRI显示右侧鞍旁可见一椭圆形异常信号区，边界清楚，大小约3.0 cm×2.8 cm×2.1 cm，病灶呈等T1长T2信号改变，其内信号不均匀，可见短T2信号影及分层改变，增强后病灶呈环状强化(图1)。病例3头部MRI显示蝶鞍增大，鞍区可见异常信号影，直径约1.5 cm，边界尚清，T1等信号，T2高信号，鞍隔明显抬高，肿块向鞍上池生长，视交叉受压抬高，增强蝶鞍区肿块中等不均匀强化。

四、手术治疗

3例患者均经额颞眶上外侧开颅行肿块切除。术中见肿瘤呈灰红色，直径约1.2～2.8 cm，有包膜，质地韧，血供不丰富，其中1例血供丰富，三叉神经被肿瘤包裹、破坏，与海绵窦粘连，其余病例均与周围界限清楚，肿块均经完整切除。

图1病例2神经垂体颗粒细胞瘤患者MRI表现

Fig 1MR images of patient NO.2 with neurohypophyseal granular cell tumor

A: T1axial MRI showed the lesion was isointense; B, C: Axial and sagittal enhanced T1weighted image showed a round markedly enhancing parasellar lesion; D: T2axial MRI showed the lesion enhanced markedly (arrow head).

结　　果

一、病理形态及免疫组化染色结果

肉眼观：手术后标本多破碎，质地软，灰红色。镜下肿瘤细胞呈多角形或圆形，胞浆丰富淡染，略嗜酸呈细颗粒状，核多居中呈圆形，染色质细腻，可见1～3个小的核仁(图2A、B)。这些细胞弥漫排列或形成小叶状。无坏死及核分裂象。免疫组化检测显示瘤细胞S-100阳性(3/3, 图2C)，CD56阳性(2/3)，Vimentin阳性(2/3)，GFAP灶性阳性(1/3)， 其中一例p53小灶散在阳性，Ki-67阳性(约1%～5%)，CD68，CD1a及垂体激素等均阴性。过碘酸雪夫氏染色(periodic acid-schiff, PAS)染色结果：瘤细胞胞浆颗粒PAS(+)，见图2D。

二、随访结果

本组3例患者肿瘤均完整切除，术后随访36～72个月，除一例患者因三叉神经受损导致一侧面部感觉障碍及咀嚼困难外其余患者均恢复良好，影像学复查未见肿瘤复发，所有患者均未行放疗。

图2神经垂体颗粒细胞瘤的镜下形态及免疫表型

Fig 2The histological and immunohistochemical features of neurohypophyseal granular cell tumor

A, B: Photomicrographs displayed the large polygonal cells were arranged in lobules separated by thin septa of tumorous cells presenting abundant eosinophilic, granular cytoplasm (A: HE, ×200; B: HE, ×400); C: Immunohistochemical analysis revealed strong positivity for S-100 protein (IHC, ×400)；D: Cytoplasmic granules displayed PAS-positivity resistant to diastase digestion (HE, ×400).

讨　　论

颗粒细胞瘤常发生于舌、皮肤、胃肠道以及躯干部位的软组织，发生在鞍区则十分罕见，常见于神经垂体或漏斗，位于鞍内和/或鞍上。WHO 2007年中枢神经系统分类将其定义为低级别良性肿瘤，相当于WHO I级。大多数神经垂体GCT是小的无症状肿块，尸检中的检出率约15%[1]。自1893年Boyce和Beadles首次发现神经垂体GCT至今，英文文献报道有临床症状且经确诊的病例约70例，中文文献约15例。综合文献，男女发病比例约1 ∶2，大多数有症状的肿瘤发病高峰在40～60岁，青少年发病少见(外文文献4例[2-3]，中文文献4例)。我们的病例与文献报道一致。

神经垂体GCT临床主要表现为头痛、头晕、视野缺损等压迫症状，以及继发性闭经、溢乳、尿崩等内分泌症状，这些临床症状与鞍区其它占位性病变无明显差异。我们的病例患者表现为间段性头痛或头晕，听力下降、恶心呕吐，视物模糊，以及一侧面部、舌、牙齿麻木，这些症状的出现均与肿瘤的大小及邻近组织受压迫的程度相关。

神经垂体GCT的CT图像常表现为鞍区类圆形稍高密度影，MRI检查可清楚定位，T1加权像表现为等信号或稍高信号，T2加权像为等信号或低信号，增强后病灶均匀强化。这些影像学表现在鞍区的其他肿瘤如垂体腺瘤、颅咽管瘤等中也可出现，因此并不具特征性，加之该病发病率低，本组病例术前诊断均未考虑到GCT，而考虑颅咽管瘤、垂体腺瘤及Rathke囊肿可能。

神经垂体GCT的确诊有赖于术后病理诊断。其组织学形态与颅外发生的GCT相似：即瘤细胞呈多边形或圆形，胞体较大，胞浆丰富呈特征性嗜伊红细颗粒状，这些细颗粒抗淀粉酶的PAS染色阳性或电镜证实为溶酶体，核小，染色质细腻，可见核仁，无坏死及核分裂像，部分病例血管周围可见淋巴细胞聚集。神经垂体GCT相关的免疫组化标记文献数据有限且存在争议。近年来大多数的文献证实神经垂体GCT表达S-100，不同程度的表达CD56、GFAP、CD68、Vimentin等[4-5]。我们的3个病例均呈S-100阳性表达，2例CD56、Vimentin阳性, 仅1例灶性表达GFAP。虽然神经垂体GCT存在各项免疫组化指标表达上的不一致，但通过免疫组化染色可有助于GCT与垂体腺瘤、颅咽管瘤、垂体细胞瘤等鉴别。形态学及免疫组化标记细胞角蛋白(cytokeratin, CK)阴性不支持颅咽管瘤，镜下形态及垂体激素阴性有助于与垂体腺瘤鉴别。神经垂体和垂体柄的另一种罕见肿瘤是垂体细胞瘤，其临床及影像学表现与垂体GCT相似。在WHO 2007年中枢神经系统肿瘤分类中将神经垂体的垂体细胞瘤与GCT区分开来，垂体细胞瘤缺乏Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体，胞浆PAS染色阴性，可与神经垂体GCT鉴别[6]。大多数神经垂体GCT生物学行为表现为良性，Ki-67指数通常<1%，仅少数表现为不典型性，可见核异型及较多核分裂象，瘤细胞表达增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)、Ki-67和p53，这些特征提示了神经垂体不典型GCT可能具有一定的恶性潜能[7]。本组病例中1例Ki67约5%，且P53呈小灶散在阳性，提示肿瘤增殖活性较高。

虽然神经垂体GCT在组织学形态上具有显著特征性，但其组织学起源仍不明确。神经垂体GCT又称为“迷离瘤”、“颗粒细胞肌母细胞瘤”等，多个名称也提示了该肿瘤起源的不确定性。目前，他们的组织学发生主要在施万细胞和变异的神经胶质细胞-颗粒性垂体细胞之间存在争议。大多数文献证实神经垂体的GCT表达S-100，提示其可能和颅外GCT一样起源于施万细胞[8]。本组3例标本均表达S-100。但神经垂体处并不存在施万细胞。垂体细胞是垂体后叶特殊的胶质细胞，有5种超微亚型：主细胞、暗细胞、颗粒细胞、室管膜细胞及嗜酸性细胞[4]。在神经垂体中垂体颗粒细胞数量较多，并且与GCT有相同的组织学特征[9]。而且，神经垂体GCT与正常垂体细胞一样均表达TTF-1，意味着其可能起源于垂体细胞[4, 10-11]。因此，神经垂体GCT被认为可能起源于变异的神经胶质细胞-颗粒性垂体细胞。

神经垂体GCT病情进展相对缓慢，手术切除是治疗本病的首选方法，手术方式的选择取决于肿瘤大小、生长部位、以及与鞍膈的关系。肿瘤较小而局限者，选择经鼻蝶窦入路切除是理想的手术方式[12]。在经蝶窦入路手术失败的情况下或肿瘤位于垂体柄、体积较大且向鞍旁、鞍上生长的情况下，优选开颅手术[13-14]。对于血供丰富、与周围组织粘连较紧、质地较韧且体积较大的肿瘤，有时为保护垂体柄等重要结构，减少并发症的出现，缓解肿瘤对垂体柄及视交叉的压迫症状，行肿瘤大部分切除亦是治疗此病的合理选择。术后是否辅助放疗，由于目前相关文献报告的病例数量较少，且治疗和随访的差异较大，放疗的价值难以确定[14]。仅在非典型或多次复发且具有高增殖活性的情况下推荐行辅助放射治疗[7]。本组3例患者均经开颅手术行肿瘤全切，术后均未放疗，影像学检查无复发。

总之，神经垂体GCT非常罕见，对于鞍区发生的肿瘤，术前应考虑到神经垂体GCT的可能，以免误诊和延误治疗。早期诊断、手术完整切除、术后合理放疗是治疗的关键。

丁主任温和的对着甲洛洛：张大爷，您说您作为一个大人，喔！不！作为一个老人，大家都那么敬重您，您怎么就干这个？丁主任说完，大家的目光落在甲洛洛身上。甲洛洛紧紧捏着的双手放开了，插在衣兜里搜了半天，丁主任拿出一根烟，给他点上，自己也点上一支，把背靠在椅背上，目光一直没离开甲洛洛。