阎贝贝 李晓莺*

（济南市儿童医院新生儿科，山东 济南 250022）

新生儿细菌性脑膜炎（neonatal bacterial menigitis）是新生儿常见的神经系统感染性疾病。随着新生儿医学及重症监护技术的发展，化脓性脑膜炎急性期的病死率有所下降，但总体预后仍不容乐观。近年来，化脓性脑膜炎尤其是难治性化脑的发病率日趋上升，其病情重、治疗困难、并发症高、住院时间长，给家庭及社会均带来极大负担，亦成为临床医师极为棘手的问题。本文回顾性研究本院近1年收治的20例难治性化脓性脑膜炎病例，以期为临床诊治提供参考。

1 对象与方法

收集2015年4月至2016年10月济南市儿童医院新生儿科收治的难治性化脓性脑膜炎患儿的病例资料，进行回顾性研究。

1.1 纳入标准：符合新生儿化脓性脑膜炎诊断标准。根据《实用新生儿学》第4版的诊断标准[1]，患儿具备感染和化脓性脑膜炎的临床表现，脑脊液常规和生化结果符合化脓性脑膜炎诊断标准或脑脊液细菌培养阳性。具体内容包括：①体温异常（升高或降低）、精神差、拒奶、惊厥及凝视等；②颅内压增高表现：前囟隆起、骨缝裂开、脑膜刺激征阳性；③脑脊液检查：日龄＜1周者白细胞计数＞32×106/L，＞1周者白细胞计数＞10×106/L，多核白细胞＞57%～61%，葡萄糖常＜1.1～2.2 mmol/L，蛋白＞0.1～1.7 g/L；④脑脊液细菌培养阳性或涂片可见细菌。符合前3项可临床诊断，具备第4项可确诊。其中生后1周内发病为早发型，1周后发病为晚发型。

1.2 排除标准：①临床资料记录不完整者；②合并先天畸形者；③合并巨细胞病毒、梅毒或真菌感染者；④先天性免疫缺陷者。

1.3 难治性化脓性脑膜炎的界定[2]：指经验性或使用敏感抗生素抗感染治疗总疗程达14～21 d（脑脊液或血液病原菌培养阳性者：革兰阳性菌感染的疗程达14 d；革兰阴性菌感染的疗程达21 d），脑脊液指标未恢复，或症状体征无好转。如患儿脑脊液及血培养阴性，则采用脑炎规范治疗21 d以上，脑脊液指标未恢复，或症状体征无好转。

1.4 研究方法

1.4.1 收集患儿的临床资料，包括性别、胎龄、出生体质量、起病日龄、住院时间、临床症状以及病程中是否反复出现发热、惊厥等。

1.4.2 脑脊液检查：包括常规、生化及培养。单纯发热无其他临床症状者第1次检查时间为发热48 h后；合并神经系统症状及体征者为入院当天。规范治疗10 d后复查，后每周复查1次。

1.4.3 血液实验室检查：入院当天完善血常规、C反应蛋白、降钙素原、血培养、肝肾功能、心肌酶、电解质。治疗期间动态监测，出现病情变化即使复检。

1.4.4 头颅MRI：①诊断化脓性脑膜炎明确后及时完善颅脑MRI；体温稳定后如再次出现发热及时复查，如稳定2周复查。②目前尚无基于MRI的新生儿细菌性脑膜炎脑损伤的统一分类标准。本文采用基于大脑损伤MRI形态学表现的半定量评分系统分析纳入病例的头颅MRI图像[3]，其中，脑外间隙异常包括蛛网膜下腔/硬膜下/硬膜外的任何信号和（或）形态异常，局灶性为轻度，≥2处或广泛性为中/重度；脑室旁白质减少则以脑室旁白质容积有无丢失判断。所有MRI结果均由同一名不了解临床病史的影像科主治医师分析。

1.5 统计学分析：应用SPSS19.0软件对数据进行处理。计数资料用频数和率表示。

2 结 果

2.1 一般资料

2.1.1 20例患儿中，男11例（55%），女9例（45%），平均胎龄（39±1.42）周，平均出生体质量（3.16±0.67）kg，平均发病日龄（12.1±8.77）d。其中早期新生儿（＜7 d）6例（30%），晚期新生儿（＞7 d）14例（70%）。

2.1.2 围产期因素：胎膜早破7例、羊水污染4例、母亲产前发热/感染2例。

2.2 临床表现：见表1。

2.3 实验室检查

2.3.1 脑脊液：见表2。

2.3.2 血常规：白细胞总数＞20×109/L 3例(%)，＜5×109/L 2例(%)。

2.3.3 CRP升高（＞10 mg/L）14例（70%）；降钙素原升高15例（75%）（正常值为1～6 h≤2 ng/mL，6.1～12 h≤8 ng/mL，12.1～18 h≤15 ng/mL，18.1～30 h≤21 ng/mL，30.1～36≤15 ng/mL，36.1～42 h≤8 ng/mL，42.1～48 h≤2 ng/mL，＞48 h≤0.5 ng/mL。

2.3.4 血培养和 (或) 脑脊液阳性11例 (55%) ，其中大肠埃希菌5例，无乳链球菌3例，李斯特菌、奇异变形杆菌、脑膜脓毒性黄杆菌各1例。

2.4 颅脑MRI：所有病例均有影像学异常改变，其中11例存在脑外间隙增宽，6例合并脑积水，5例合并硬膜下积液，5例存在脑软化，4例合并脑室管膜炎，4例合并脑脓肿。

表1 20例患儿的临床表现

表2 20例患儿的脑脊液检查结果

2.5 治疗与转归：多数仅以发热为临床表现而无明显神经系统症状病例起始抗生素（包括当地医院）为三代头孢菌素，脑脊液确诊化脓性脑膜炎后因脑脊液严重异常均更换美罗培南（40 mg/kg，q8h）。后脑脊液恢复不理想加用万古霉素。有神经系统症状的患儿入院后即行脑脊液检查，确诊脑炎后多应用美罗培南联合万古霉素抗感染治疗。培养确诊为无乳链球菌感染的患儿起始抗生素多为青霉素联合美罗培南，仍反复发热者多于1周内更换万古霉素、头孢曲松，治疗2周后效果不理想均更换利奈唑胺治疗。治疗期间同时给予免疫球蛋白、甘露醇等对症支持疗法。

20例病例8例脑脊液完全正常，体温正常，治愈出院。7例病例无糖皮质激素应用下体温稳定1周以上，一般情况良好，脑脊液糖正常，细胞数波动在（40±10）×106/L，好转出院。余5例体温正常，但家长因严重并发症自动出院。平均住院日（39.68±13.09）d，平均住院费用（41050±16529.24）元。

3 讨 论

新生儿化脓性脑膜炎是新生儿期常见的神经系统疾病，有报道称对新生儿败血症的患儿行脑脊液检查，约75%异常[4]。在发达国家，新生儿化脓性脑膜炎的发病率为0.25‰～0.32‰[5]，发展中国家为0.8‰～6.1‰[6]。病死率在发达国家为10%～15%[7-8]，发展中国家为40%～58%[9]。随着新生儿学的飞速发展，新生儿化脓性脑膜炎的病死率呈下降趋势，但一些难治性脑炎的发病率却日益上升，成为临床极为棘手的问题。足月新生儿血脑屏障发育成熟度优于早产儿，但本研究显示，难治性脑炎的患儿以足月儿多见，其中包括足月小样儿。早发型败血症，合并胎膜早破、羊水污染、母亲产前感染等围产期高危因素。临床以发热为主要临床表现，峰值高，但热型不固定。晚发型患儿多为间断发热，第1次发热时家长未在意，再发热或出现神经系统症状时就诊，脑脊液改变已非常明显，且多合并脑积水、脑萎缩等并发症，治疗时机的延误，治疗困难，最终导致不良预后。神经系统症状多表现为反应差、嗜睡、惊厥、拒乳等，持续或反复惊厥者多并发症重，治疗困难。

脑脊液常规白细胞计数多明显升高，65%＞1000×106/L，糖明显降低，60%的患儿脑脊液糖＜1.0 mmol/L，且在复查过程中细胞数的下降多比糖的升高更为迅速，说明虽炎性反应减轻，但脑脊液内仍有细菌繁殖导致糖被吞噬而降低，从而导致治疗的困难。部分难治性病例在病程中出现反复发热，脑脊液细胞数一度明显下降，发热时复查再度上升，而糖并无显著降低，且磁共振并无新发的并发症，回顾其前期MRI，发现其大脑表面可见异常信号，分析可能并发脑膜脑炎，脑表面形成微小囊泡包裹，发热及细胞数的升高可能与之破裂有关。但需组织病理学研究进一步印证。血实验室检查发现，相较于血白细胞计数，CRP、降钙素原的升高可能更有意义。

病原学上，欧美发达国家多以B族链球菌、大肠埃希菌及李斯特菌等常见，发展中国家报道差异较大，但以B族链球菌较为多见[9]。在亚洲，我国台湾地区及韩国均报道B族链球菌及大肠埃希菌为最常见新生儿化脓性脑膜炎致病菌[10]。而内地报道，新生儿化脓性脑膜炎病原菌多以大肠埃希菌、凝固酶阴性的葡萄球菌及链球菌（以无乳链球菌）最为常见[11]，且近年来无乳链球菌感染有上升趋势，在早发型中最为常见，预后较差[11]。本研究分析的20例难治性脑炎患儿中，血培养和（或）脑脊液培养阳性患儿11例，占55%。其中大肠埃希菌5例，无乳链球菌3例，李斯特菌、奇异变形杆菌、脑膜脓毒性黄杆菌各1例，说明大肠埃希菌仍为第一位的病原，无乳链球菌感染增多，与国内其他机构研究结果相似。

所有难治性脑炎的患儿其颅脑MRI均有异常表现，最常见的为脑外间隙增宽（55%），其次脑积水（30%），5例合并硬膜下积液，5例存在脑软化，4例合并脑室管膜炎，4例合并脑脓肿。这也从另一个侧面说明了病情的严重程度及治疗难度。

大肠埃希菌多耐β内酰胺酶，临床对碳氢酶烯类仍有较好的治疗效果。无乳链球菌感染在药敏试验看对青霉素仍敏感，但临床治疗效果不理想，均需给予万古霉素、利奈唑胺等治疗后方有较好疗效。40%患儿治愈出院，35%临床症状好转，5例患儿体温正常，脑脊液好转但未正常，家长因严重脑积水、脑室积脓及脑脓肿等严重并发症自动出院。20例患者平均住院日达（39.68±13.09）d，平均住院费用达（41050±16529.24）元。

综上所述，新生儿难治性化脓性脑膜炎病例日益增多，其临床症状不典型，并发症多且重，治疗困难，成为临床医师极为棘手的问题。而其住院时间长，花费高，患儿预后不良，也给家庭及社会造成了沉重负担。故临床有反复发热，伴惊厥、反应差等临床症状患儿需极早行脑脊液检查；脑脊液细胞数＞1000×106/L，糖＜1.0 mmol/L，蛋白＞2000 mg/L，血和（或）脑脊液培养阳性，颅脑MRI有异常者需警惕难治性脑炎。治疗上，碳氢酶烯类、万古霉素、利奈唑胺等强有力的抗生素为难治性脑炎的首选用药，辅以降颅压、控制惊厥、免疫支持等对症支持治疗。治疗时间多＞30 d，花费高，治疗困难，预后不良，需注意与家长沟通病情。

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