卢金淼，李 琴，李智平

(复旦大学附属儿科医院临床药学部，上海 201102)

果糖-1,6-二磷酸(fructose diphosphate，FDP)是葡萄糖的内源性中间体代谢物，多数葡萄糖和果糖在进入细胞时转化为FDP。FDP可保护心肌等急性缺血或缺氧组织[1]，其具体机制涉及抑制嗜中性粒细胞产生氧自由基、细胞膜的稳定和通过防止缺血组织中磷酸化化合物的消耗等[2-3]。FDP可改善心肌梗死患者的血流动力学参数，预防缺血性心肌细胞中ATP和磷酸肌酸减少，减少梗死面积，提高生存率[4]。外源性FDP对各缺血性器官有助益，如其能穿透血-脑脊液屏障而保护脑组织等[5-7]。FDP及其相关制剂在儿童中应用广泛，但其长期使用的安全性未知，尤其是对于快速发育阶段的低龄儿童。现报告1例长期(连续2年)使用果糖二磷酸钠口服液致婴儿碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高的病例，并进行文献复习，以探讨FDP用于儿童的远期不良反应。

1 病例资料

某2.5岁男性患儿，5个月时因先天性心脏病住院，后开始长期口服果糖二磷酸钠口服液(商品名：瑞安吉)作为辅助治疗(1次5 ml，1日2次)，至今已使用2年。因入幼儿园体检时发现血清ALP高达1764 U/L，肝功能正常，“乙肝五项”检查结果为阴性，且患儿无其他不适症状。医嘱停用果糖二磷酸钠口服液，1个月后复查ALP水平大幅度降低(>50%)，但仍未达到正常值标准(1～12岁男性儿童的ALP正常值应<500 U/L)。

2 讨论

2.1 FDP的应用与不良反应

FDP属于辅助用药，在治疗中起到辅助作用，可用于急性情况(如输血、体外循环下手术及胃肠外营养)或慢性疾病(如慢性酒精中毒、长期营养不良及慢性呼吸衰竭)中出现的低磷酸血症。磷的消耗诱导神经肌肉和心肌的改变，FDP有利于休克、缺氧、缺血、损伤、体外循环及输血等状态下的细胞能量代谢及对葡萄糖的利用，有利于促进细胞修复和功能的改善。FDP经水解形成无机磷及果糖，血浆半衰期为10～15 min。国外较少长期使用果糖二磷酸钠口服液，相关不良反应报道罕见，且其药品说明书中标明的不良反应为消化系统的轻微症状，如腹胀﹑恶心﹑上腹烧灼感及稀便等；同时，药品说明书中写明如患者发生不良反应，一般可耐受，无需停药。我国儿童相关研究文献中，FDP的不良反应报道极少，有文献报道空腹服用会致胃肠不适及腹泻(5例，发生率为0.69%)[8-9]，也有发生过敏反应[10]、急性高磷血症[11]和低钾血症[12]等的个案报道。但是，FDP在低龄儿童中长期使用的安全性未知。

2.2 ALP升高原因分析

ALP与骨代谢的成骨细胞关联，其已作为评价骨形成和骨转换的重要指标。ALP水平过高的可能原因一般有3点：(1)生理性增高。儿童在生理性的骨骼发育期，ALP活力可比正常成人高1～2倍。(2)病理性升高。如佝偻病、软骨病、骨恶性肿瘤及恶性肿瘤骨转移等骨骼疾病，肝外胆道阻塞、肝癌、肝硬化及毛细胆管性肝炎等肝胆疾病。(3)甲状旁腺机能亢进等。动物实验研究结果显示，大鼠注射不同剂量FDP后，高剂量组大鼠血清中磷酸和甲状旁腺激素的含量明显高于对照组。成人血清中的ALP主要来自肝脏和骨骼；生长期儿童血清中的大多数ALP来自成骨细胞和生长中的骨软骨细胞，少量来自肝脏。1～12岁男性儿童ALP的正常值范围为<500 U/L，该患儿的ALP水平比正常值高限高3.5倍(1 764 U/L)。该患儿的肝功能和“乙肝五项”检查结果正常，其ALP水平升高很可能是来源于骨细胞。关于FDP对心脏保护作用的研究中提及，予以猪静脉注射FDP后，FDP会导致猪静脉磷酸和钠离子浓度偏高，钙离子浓度降低。骨组织中的细胞类型很多，重要的有成骨细胞和破骨细胞，成骨细胞可将血液中的钙离子和磷离子转运至骨组织中正在钙化的部位；破骨细胞可使骨组织溶解、吸收，使钙离子逸出骨组织。由此可见，机体钙代谢的主要环节之一就是钙在骨组织中的进与出。因此，提出以下推测，长期使用FDP导致血液中钙离子含量降低，破骨细胞将骨组织分解而释放钙离子，同时骨细胞的分解过程产生了过量的ALP，导致了本案例中患儿的症状。

2.3 小结

根据国家药品不良反应监测中心判定因果关系的5项原则进行逐条判断，本案例中有3条完全符合(即：开始用药时间与可疑药品不良反应出现存在先后关系；属于单用药，无联合用药，可疑药品不良反应不能用合用药物的作用或其他治疗方法的影响来解释；停药或减量后可疑药品不良反应症状减轻)，由此判断FDP与该患儿ALP水平升高存在因果关系。FDP为辅助用药，是葡萄糖的内源性中间体代谢物，可保护缺血或缺氧组织，但其保护机制尚未得到充分的阐明[1]。综上所述，本案例中出现的ALP水平升高，是果糖二磷酸钠口服液诱导的血钙水平降低所致的不良反应，该药对儿童的远期药品不良反应应引起关注，其可能会对低龄患儿的骨发育造成影响。