吴佳瑶，段 蓉，李正翔

(天津医科大学总医院药剂科，天津 300052)

目前，复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)在学术界及临床上有多重定义，在我国其定义为与同一性伴侣连续发生2次及2次以上20妊娠周期以前的自然流产(胎儿体质量<500 g)[1]。据报道，流产在所有妊娠妇女中的发病率约为15～25%，而15%～20%的流产患者患有RSA[2-3]；并且，在环境、生活方式等因素的影响下，RSA发病率逐年升高。RSA的病因多样，有时同时有2～3种病因，目前已知的病因包括遗传因素、女性妊娠期内分泌异常、解剖结构异常、凝血功能障碍及自身免疫功能障碍等。有研究对1 676例RSA患者进行分析发现，已知病因的RSA患者占总患者数的31%，仍有69%的RSA患者没有明确的病因，其被称为不明原因RSA(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)[4]。已知病因的RSA患者中，染色体异常者所占比例最高，其次为内分泌异常及凝血功能障碍者。RSA已有的治疗方法包括药物治疗、免疫治疗、基因治疗以及手术治疗。目前，药物治疗主要针对于血栓前状态(prethrombotic state，PTS)、内分泌、免疫及其他方面，化学药及生物药物如阿司匹林、肝素、孕酮及免疫调节剂等被广泛应用[5]。同时，中药方剂因安全、疗效好等优势，在我国临床上的使用也越来越多。现从化学药及生物药物、中药治疗RSA等2个方面进行综述。

1 化学药及生物药物

化学药及生物药物主要用于治疗凝血功能异常、内分泌异常及其他免疫因素等导致的RSA，临床上常使用抗凝血药、激素及免疫调节剂等，疗效确切。

1.1 抗凝血药

近年来，许多研究者认为，RSA患者持续的血栓形成倾向会导致反复流产的发生，这种持续的血栓形成倾向被称为PTS，既往称作血液高凝状态[6]，其具有导致血栓形成的作用，也是凝血功能异常导致RSA的主要原因。根据我国2015年的RSA指南，通常单独使用肝素或与阿司匹林联合应用治疗PTS；对于能导致PTS发生的抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrom，APS)的RSA患者，可以给予小剂量阿司匹林，并给予肝素进行抗凝治疗[7]。有研究回顾性分析了APS相关的RSA患者，结果显示，抗炎加抗凝治疗组患者重复流产、胎盘功能障碍的发生率明显降低，妊娠周期和胎儿的平均体质量高于简单抗凝治疗组，表明抗炎药与抗凝血药联合应用的治疗效果优于单纯使用抗凝血药[8]。相比于单用阿司匹林，阿司匹林与肝素联合应用能显著降低患有APS的RSA患者的流产率[9]。佟乐等[10]通过文献荟萃分析(Meta分析)比较了367例联合应用阿司匹林与肝素的URSA患者和540例单纯使用阿司匹林或孕激素的URSA患者，结果显示，两种方案的治疗效果相当，但联合应用阿司匹林与肝素的安全性优于单纯使用阿司匹林或孕激素。

1.2 激素

内分泌因素导致的RSA主要是由于体内孕激素不足而导致流产，可以通过调节体内激素水平，达到治疗RSA的目的。孕激素在妊娠过程中扮演着重要的角色，能促进受精卵着床、维持早期胚胎的生长发育。文献报道，补充孕激素能减少流产的发生，临床常用补充孕激素的药物包括地屈孕酮、黄体酮及甲羟孕酮等[11-12]。黄体酮在胚胎的生长发育过程中具有重要重要，其通过与子宫内膜上特异靶组织受体结合，从而抑制母体对胚胎抗原的免疫应答，同时能够抑制母体对滋养层细胞的排斥作用。如果妊娠期妇女由于各种原因导致血清黄体酮和孕酮水平过低，可能会造成流产或者胎儿发育不良。研究结果显示，补充孕激素可以有效降低流产的发生率，临床联合应用黄体酮与地屈孕酮已成为治疗先兆流产及早期流产的首选方案[13]。

人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)由胎盘的滋养层细胞分泌，在整个妊娠期持续表达，其分泌高峰出现在妊娠第10周。HCG在妊娠早期具有重要作用，如促进胚胎着床、通过调节子宫内膜组织促进胎盘形成和促进母体对胎儿产生内源性免疫耐受等[14]。辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)是一类产生白细胞介素17的辅助性T细胞亚群，与许多炎症反应和自身免疫性疾病的发生发展有关[15]。在HCG联合免疫球蛋白治疗不明原因RSA及对Th17、Treg细胞水平的影响的试验中，通过测定治疗前后Th17及Treg细胞的比例，发现治疗后Th17/Treg细胞的比值明显降低，因此，调节Th17/Treg细胞的比值可能是有效治疗不明原因RSA的关键[16]。

维生素是人体必需的物质，临床上广泛应用维生素E作为妊娠期营养补充剂。研究结果显示，服用多种维生素加铁和叶酸的妊娠期妇女发生死胎的风险明显降低[17]。还有研究结果表明，与对照组比较，维生素D3能明显降低反复流产患者Th17比例及外周血Th17/Treg细胞比值，差异有统计学意义(P<0.05)[18]。

1.3 免疫调节剂

由免疫因素导致的RSA主要分为自身免疫和同种免疫，自身免疫主要与APS、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病相关，同种免疫主要包括自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)和淋巴细胞等。一项观察性研究结果显示，免疫调节治疗能改善妊娠结局[19]；对于没有明确病因的RSA，可以优先考虑使用免疫调节治疗[20]。RSA的免疫调节治疗主要包括主动免疫治疗和被动免疫治疗，主动免疫治疗常用淋巴细胞免疫法，被动免疫治疗常使用静注人免疫球蛋白(human immunog-lobulin for intravenous injection，IVIG)。有研究比较了淋巴细胞免疫法与IVIG治疗封闭抗体阴性的RSA的疗效，发现两种方法的临床疗效相当，但IVIG更加简单、安全[21]。

NK细胞被认为是导致不明原因的RSA的高危因素。据报道，IVIG能降低NK细胞的活性，从而改善妊娠结局。IVIG是一组具有抗体活性的蛋白质，目前作为非特异性免疫抑制剂在临床上被用于多种免疫相关性疾病的治疗。调查发现，IVIG对细胞免疫异常的RSA患者具有临床疗效[22]。

一项临床随机试验比较了内皮素与免疫球蛋白的临床作用，发现内皮素与免疫球蛋白的治疗效果相当，且内皮素的细胞毒性更低，其作用机制可能是通过调节NK细胞和促进滋养层侵袭而达到治疗效果。因此，内皮素作为一种价格较低、不良反应较少的药物可以替代IVIG使用[23]。

1.4 化学药及生物药物的安全性

化学药及生物药物治疗RSA疗效确切，相应的不良反应也较为明确。目前，RSA的化学疗法安全性良好，尚未见严重的不良事件的报道，但依存在较多的不良反应，如过敏、出血、头痛及恶心等。

韩利伟[24]、于喜红等[25]及黄玫[26]对黄体酮与地屈孕酮治疗RSA进行了研究，结果显示，两组患者均发现头痛、恶心等不良反应。周泽良[27]比较了地屈孕酮与黄体酮的疗效及并发症，结果显示，黄体酮组65例患者中有1例新生儿畸形，全部135例用药患者中出现了呕吐、过敏及乳房痛等症状，地屈孕酮组患者不良反应发生率为4.3%，远低于黄体酮组的15.4%，即地屈孕酮的不良反应发生率明显低于黄体酮。

目前，肝素、阿司匹林的不良反应主要为胃肠道反应[28]、出血[29]及血小板减少症[30]，还有患者用药后出现少量牙龈出血，能自行止血；大剂量阿司匹林(>150 mg/d)可致畸胎，但小剂量阿司匹林(75 mg/d)是安全的。叶少珍等[31]、邓金枝[32]及桑艳萍等[33]使用静脉滴注丙种免疫球蛋白联合低分子肝素治疗了104例RSA患者，其中7例患者出现不同程度过敏性皮疹及牙龈出血。

王源[34]研究了淋巴细胞免疫治疗的浓度对RSA患者妊娠结局的影响，发现淋巴细胞浓度<20×106/ml时，其浓度升高，患者的封闭抗体转阳率、妊娠成功率逐渐升高；当淋巴细胞浓度达到20×106/ml后，治疗效果基本不受其浓度影响；2例患者发生过敏反应，症状为轻微皮肤红肿，未见严重不良反应。

总体而言，目前临床常用的化学药及生物药物不良反应发生率相对较低，且大部分不需要相关治疗即可自行痊愈，但是，对相关不良反应的研究较少，不良反应标准不清晰，还需要更多的病例支持。

2 中药

中医学认为，RSA属于“滑胎”范畴，主要中医证型包括肾气亏损型、肾虚肝郁型、脾肾两虚型、气血两虚型及肾虚血热型等。蔡逸苗[35]通过大量数据分析发现，妊娠前预防用药中使用最多的10种中药分别为菟丝子、山药、续断、桑寄生、白术、党参、覆盆子、鸡血藤、黄芪和女贞子；妊娠时安胎治疗中使用最多的10味中药分别为菟丝子、续断、桑寄生、山药、党参、白术、陈皮、覆盆子、黄芪和金樱子。根据不同的中医证型，治疗药物有所不同。通常在基本方药菟丝子、山药、续断和桑寄生等的基础上加味，肾气亏损型加用白术、黄芪、砂仁、阿胶、黄芩及当归[36]；肾虚肝郁型加用阿胶、香附、柴胡、枸杞子、党参及苏梗[37]；脾肾两虚型加用白术、党参、砂仁、黄芪、阿胶、山药及黄芩[38]；气血两虚型加用当归、白术、甘草、黄芩、茯苓、川芎、党参、黄芪及阿胶[39]；肾虚血热型加用知母、黄芩、山茱萸、黄柏、竹茹及墨旱莲[40]。

2.1 保胎疗效

中药治疗RSA具有较好的临床疗效，不良反应的报道较化学药及生物药物少。与单用化学药及生物药物治疗相比，中药复方单独应用或与化学药及生物药物联合应用能提高RSA患者的活产率，降低再次流产的发生率[41-42]。研究结果表明，滋肾育胎丸可以增加子宫受体的重要标志物HOXA10基因的表达，缓解控制性超促排卵诱导的子宫内膜早熟，从而改善妊娠率[43]。中药联合黄体酮治疗不仅能提高胎儿的出生率，对于血清孕酮水平及细胞因子白细胞介素4、γ-干扰素水平也有显著影响[44-46]。张杨等[47]通过补肾活血方对RSA小鼠模型的研究，发现补肾活血方可能通过调节小鼠蜕膜细胞肿瘤坏死因子受体1、磷酸肌醇3-激酶P110和B淋巴细胞瘤-xl基因表达水平而达到治疗目的。

目前，中医“治未病”的思想逐渐被应用于临床。杨秀芳等[48]、周阁等[49]及王静[50]应用临床随机对照方法，比较了RSA患者妊娠前进行中药干预与妊娠前不进行中药干预的妊娠成功率、血清黄体酮及孕酮水平，发现妊娠前进行中药干预能提高妊娠成功率，降低流产率，提高血清中雌二醇、孕酮及β-HCG水平，促进胚胎发育。赵素蕊等[38]、刘桂英等[51]及杨武韬等[52]研究结果显示，与单纯使用化学药或生物药物比较，妊娠前使用补肾调血类中药联合化学药及生物药物治疗RSA的保胎成功率明显升高，治疗有效率也有显著性提高。

2.2 安全性

中药一直以来被认为是安全有效、副作用小的药物。但也有文献指出，妊娠期妇女使用中药可能会增加早产和新生儿死亡的风险，但是否会导致胎儿畸形仍缺乏研究[53]。Chuang等[54]对已有先天性畸形的1 455名活产儿进行数据分析，发现妊娠前3个月服用中药可能与胎儿畸形有关，黄连可能增加神经性先天畸形的风险。有研究对211篇妊娠期患病妇女使用中药的临床文献进行Meta分析，发现>90%的临床研究未纳入安全性指标[55]。一项纳入23篇临床随机对照试验的Meta分析结果显示，在不良反应、干预失败和不良妊娠结局等指标中，联合使用中药的干预措施的失败率明显低于单纯使用化学药及生物药物，但两种方案不良反应、不良妊娠结局相近[56]。现有的临床研究多未提及是否发生不良反应，少数提及不良反应的文献认为妊娠期服用中药不会产生严重的不良反应。目前，已有文献发现的妊娠期服用中药的不良反应主要包括恶心呕吐[57-58]、头晕头痛[59]及乳房肿胀[60-61]等，还未发现严重的不良事件。一项RSA的药物治疗的系统评价，纳入了63项研究，仅21项研究报告了不良反应发生情况，除3项研究中妊娠期妇女出现轻微恶心的症状外，其余研究均未发生不良事件[62]。一些临床研究中，服用中药保胎的妊娠期妇女出现了胃肠道不适[63-64]、口干及便秘等症状，但无严重不良反应/事件发生。鉴于此，中药保胎治疗对于妊娠期妇女及胎儿是否会产生不良反应还有待深入研究。

由于目前关于中药治疗RSA的临床文献质量参差不齐，缺乏不良反应相关的临床数据，妊娠期服用中药进行保胎治疗是否会发生严重的不良反应还需要更加严格、可靠的临床研究来验证，同时为中药治疗RSA提供有力的证据。

3 总结与展望

化学药及生物药物已被广泛用于RSA的治疗，不论是单独使用或配合其他治疗方法都可以得到较好的疗效，其临床疗效已得到了有效的证实，且适应证确切；但在作用机制方面还需进一步研究，不良反应尚未完全明确，还需要大量的临床观察。免疫疗法作为一种新的治疗方法得到了人们的广泛关注，在已有的临床试验中取得了良好的治疗效果，但其治疗范围还有所限制，多用于免疫功能障碍导致的RSA，对其他类型的RSA是否具有疗效还不明确，安全性方面也还需要进一步明确。

中药保胎相较于化学药及生物药物更加安全、有效，不良反应较少，适用范围广，具有广泛的应用前景。而且，与单用化学药及生物药物相比，中药方剂单独使用或与化学药及生物药物联合应用不仅能提高RSA患者的活产率，还能降低再次流产的发生率[41]。但是，由于中药成分复杂，活性成分多，各种成分之间的相互作用复杂，临床不良反应及妊娠期用药的安全性信息还不完善，因此，中药保胎的作用机制及安全性还需要进一步深入研究。