周厚琴，张 璐，陆小华，杨玉雪，王莹莹，赵艳玲

(1.解放军总医院第五医学中心药学部，北京100039； 2.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 3.浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053)

淤胆型肝炎一种是由其他因素引起的肝细胞或毛细胆管胆汁分泌及排泄功能障碍，胆汁不能主动经胆小管排至肠管，造成部分或完全性胆汁流阻滞郁积于肝内的临床综合征[1-2]。淤胆型肝炎以黄疸、血中总胆红素水平持续升高为主要临床表现，同时兼有皮肤瘙痒和大便颜色变浅或出现吸收差、黄色瘤和脂溶性维生素缺乏等症状[3]。根据淤胆型肝炎的病程可分为急性和慢性，前者病情较重，病程较长，但预后较好；后者极易发展成为重型淤胆型肝炎甚至胆汁淤积性肝硬化，预后差，对患者的生活质量造成很大的影响[4]。针对淤胆型肝炎的治疗，目前现代医学尚缺乏特效疗法及治疗药物。

1 淤胆型肝炎的中医病因病机

淤胆型肝炎属于中医“黄疸”“淤黄”范畴，早期《黄帝内经》已明确指出“目黄”是黄疸病的主症，对鉴别黄疸病具有判别意义，另外伴随有身黄和小便黄等症状；《伤寒杂病论》认为，寒湿、湿热、火邪和淤血为淤胆型肝炎的致病因素，并指出湿邪为其主要诱因，重视小便不利之症；《医宗金鉴》提出，“天行疫疠发黄，称为瘟黄，死人最暴”，形成了清热凉血退黄方，完善了黄疸病的治疗方法[5]。现代中医学指出，在淤胆型肝炎发病初期，湿热内蕴于肝胆，日久则阴盛而阳偏虚，致湿寒入里，湿邪之气郁阻于中焦，导致脾胃升降功能失常，肝气瘀滞失疏泄，使胆汁分泌排泄障碍，从而引发黄疸[6]；故认为淤胆型肝炎的病因病机依然为寒湿內停，日久而生痰，影响气机和津液的运行，致血液淤积于内，最终导致黄疸迁延难退[7]。另外，因湿热毒邪犯于中焦，致胆内瘀阻，胆汁不能按正常通道运行，外溢于肌肤而引发淤胆型肝病的发生；肝为血脏，湿热毒邪入侵，常瘀阻于血，血热互结，而致胆汁外溢，亦是淤胆型肝炎的发病因素[8-9]。综上所述，湿热痰淤、郁阻血分、肝胆失泄致胆汁外溢而泛全身等多种因素为淤胆型肝炎的主要病因病机。

2 淤胆型肝炎的中医药治法

中医治疗淤胆型肝炎，以凉血活血、清热化湿、疏肝利胆、健脾和胃及祛瘀化痰等治法为代表，所使用的中药也大多具有凉血活血、清热解毒、疏肝理气和健脾养胃等功效。例如，我国肝病专家汪承柏教授基于“血瘀发黄”理论创立了“重用赤芍治疗淤胆型肝炎”，在1995年被评为“太阳神杯”中国医药科技十大新闻之一。经临床验证，现已形成重用赤芍治疗淤胆型肝炎的共识。后期实验研究结果证实，赤芍的主要活性成分芍药苷同样具有保肝作用，能有效缓解淤胆型肝炎肝损伤情况[10-11]。中医在应用中药及方剂治疗疾病时通常遵循辨证施药的原则。例如，针对病毒因素所致的淤胆型肝炎，温伟波等[12]认为其病机主要为瘀热阻滞，肝失疏泄，引起胆汁外溢，故瘀为其病变的根本原因，在治疗时应重用凉血活血祛瘀之法，以退黄疸；张立群等[13]提出治黄必先治血，血行黄易去，治黄要祛痰，痰化则黄易散，故采用祛瘀化痰汤治疗淤胆型肝炎，临床疗效较满意；赵玲等[14]利用茵陈蒿汤加味治疗湿热阻滞型淤胆型肝炎，方中主要以茵陈、生大黄、栀子、金钱草和白茅根清热解毒、利湿退黄兼通下，佐以活血化瘀理气药丹参、赤芍、丹皮、柴胡和郁金等行清热凉血、疏肝理气之功，外加苦参以祛风止痒，缓解皮肤瘙痒的症状，其临床疗效显著。总之，中医药对淤胆型肝炎的治法主要集中于清热解毒、利湿化痰、凉血活血化瘀和疏肝利胆等。

3 中医药治疗淤胆型肝炎的作用机制

中医药在治疗淤胆型肝炎疾病方面具有独特的优势。首先，其历史悠久，疗效显著；其次，多成分和多靶点是其最大的特点；最后，毒副作用小、安全性高，故被广泛应用于临床治疗淤胆型肝炎。目前，对其内在作用机制的研究也在不断深入和完善，主要集中于抗炎作用、抗氧化作用和调节胆汁酸转运蛋白表达等。

3.1 抗炎作用

各种炎症过程可对肝细胞胆红素摄取、胆汁排泌功能造成干扰，引起肝内小胆管损害，为淤胆型肝炎常见原因之一[15]。核因子κB(NF-κB)对多种靶基因具有调节作用，如趋化因子、细胞因子和黏附因子等，且多数因子与宿主体发生的炎症反应和免疫反应有着密不可分的关联[16]。赵雷[17]的研究结果显示，NF-κB在淤胆型肝炎的肝损伤中发生了激活及核转位，并指出NF-κB与不具有活性的三聚体发生解离后进入核内，通过已暴露的DNA结合位点与特定序列配对，进而启动并调节与炎症反应相关的细胞因子和炎性介质如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β)等的基因转录。多数学者在对急性淤胆型肝炎发病机制的研究中指出，由于疏水性胆汁酸长期郁积于肝内，引起肝细胞膜破裂，可诱导激活以NF-κB为启动子的多种炎性因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等的释放[18-20]，上述因子可结合肝和胆管细胞上相应受体，通过细胞内信号传导，降低肝胆细胞膜转运体的表达水平，进而加重肝内胆汁淤积症状和肝损伤[21]。多成分、多靶点是中药独特的优势，因此，大部分药物均具有保肝、抗炎等药理作用，通过减轻炎症反应，缓解淤胆型肝炎发病初期造成的肝损伤情况。

蔡丹莉等[22]表示，三黄柴术方治疗急性淤胆型肝炎大鼠的主要作用机制是通过减轻大鼠血清中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、TNF-α水平和肝组织中ICAM-1蛋白表达，从而减轻肝细胞损伤。郑婷婷等[23]研究结果显示，大黄浸液能明显改善淤胆型肝炎大鼠的血清指标水平，并提示其可能的作用机制与抑制NF-κB的表达有关。丁艳等[24]研究结果表明，大黄素可作为NF-κB强有力的抑制剂，抑制淤胆型肝炎肝损伤中以NF-κB为起始因子的信号传导通路中相关基因表达，如中性粒细胞趋化因子-1、巨噬细胞炎性蛋白2、ICAM-1、TNF-α和IL-6等，进而减少中性粒细胞趋化、活化及黏附，减轻肝细胞损伤。王雷[25]发现穿心莲内酯可显著逆转α-异硫氰酸萘酯所致的淤胆型肝炎大鼠肝功能受损和胆汁淤积程度，减轻肝组织病理损伤，其作用机制可能为抑制血清炎性因子IL-6、TNF-α水平上调和NF-κB/环氧酶2通路激活，从而抑制炎症反应。综上所述，部分中药复方、中药及其有效成分可通过抗炎作用，有效减缓淤胆型肝炎发病初期由炎症反应造成的肝细胞损伤情况。

3.2 抗氧化作用

研究者发现，氧化应激反应在淤胆型肝炎肝损伤的发生发展过程中伴演着重要角色[26-27]。主要体现在两大方面：一方面，在淤胆型肝炎的肝损伤过程中，过量的活性氧自由基(ROS)可直接引起肝细胞中大分子物质如脂类、核酸及蛋白质等的空间结构和功能改变，使大量非酶类和酶类抗氧化剂减少，清除酶类自由基活性降低，从而加剧肝细胞的氧化损伤程度；另一方面，线粒体作为活性氧产生的发源地，对活性氧高度敏感，当肝细胞中ROS量超载时，ROS通过间接途径引起线粒体功能发生障碍，诱导激活凋亡信号通路，引发细胞凋亡，从而加剧淤胆型肝炎的肝损伤程度[28]。

荀蕾等[29]探讨了疸清颗粒治疗肝胆湿热型急性肝内胆汁淤积的临床疗效及作用机制，结果显示，疸清颗粒能有效提高观察组患者的临床有效率，显著降低相关血清指标水平，降低总超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量，提示疸清颗粒能减轻淤胆型肝炎的临床症状，发挥保肝作用，其作用机制可能是通过减轻氧化应激损伤来实现的。Chen等[30]指出，栀子大黄汤能有效降低实验性淤胆型肝炎大鼠的相关血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、总胆汁酸(TBA)、γ-谷氨酰转肽酶水平及肝组织中MDA、谷胱甘肽(GSH)含量，增加肝组织中相关激酶乳过氧化物酶、髓过氧化物酶、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、氯霉素乙酰基转移酶的活性，发挥保肝作用，其作用机制与抗氧化损伤有关。何贵坤等[31]经研究发现，广金钱草可能通过降低急性淤胆型肝炎大鼠胆汁中GSH含量和血清中ALT、AST、ALP及TBA水平，升高胆汁中TBA和血清中环磷酸腺苷、GSH、一氧化氮的含量，以减轻肝脏的氧化损害而发挥保肝作用。

3.3 调节胆汁酸转运蛋白表达

研究结果已证实，存在于肝脏中肝细胞血管膜及胆管膜上的多种转运蛋白的表达及功能紊乱是导致胆汁淤积型肝病发生的主要原因之一[32-33]，如Na+/牛磺酸共转运多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)、胆酸盐外排泵(bile salt export pump，BSEP)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)家族等。其中，NTCP是肝细胞中发挥Na+依赖吸收功能的主要转运蛋白，体外研究结果表明，NTCP表达水平与胆汁酸吸收呈正相关，NTCP发挥着调控胆汁酸转运的重要作用；BSEP为肝细胞顶膜上主要的胆汁酸转运蛋白，在胆汁酸分泌和流动过程中发挥着主导作用；MRP家族调控着胆汁酸从肝细胞基底侧膜外排过程，其中MRP2是肝细胞胆管侧膜上胆汁酸转运的重要ATP结合盒式转运蛋白，负责转运结合胆红素、胆汁酸类(硫酸化牛磺胆酸和甘胆酸盐)及大多数有机化合物底物等；在正常情况下，肝组织中的MRP4及MRP3仅有少量表达，但在淤胆型肝炎的疾病过程中，其表达水平则明显升高[34]。

曹璐等[35]研究了栀子柏皮汤对α-萘异硫氰酸酯诱导的淤胆型肝炎大鼠的保护作用，发现栀子柏皮汤可呈剂量依赖性地降低淤胆型肝炎大鼠血清中ALT、ALP、AST及TBIL等水平，升高肝组织中BSEP的表达，降低NTCP及氧化应激相关酶细胞色素(CYP2E1)的表达，其作用机制与调节胆汁代谢相关转运蛋白表达有关。兰绍阳等[36]经研究发现，茵陈蒿汤能增加肝内胆汁淤积湿热证大鼠的体质量，改善胆汁淤积、肝功能及并减轻肝脏病理损害，提高肝组织中NTCP的表达，其作用机制可能为通过上调NTCP的表达来促进胆盐转运系统功能恢复，促进胆红素排泄和转运，以减轻胆红素对动物的损害，从而发挥治疗作用。另外，封欣婵[37]通过细胞实验和动物实验，揭示了龙胆苦苷能有效促进肝细胞和肝组织中MRP3的表达，上调促进胆酸排泌的MRP2、MRP4和BSEP的核酸表达，从而促进胆汁酸、胆红素等有毒物质及时排泌出肝细胞，发挥保肝作用，减轻胆汁淤积造成的肝损伤。

4 小结

综上所述，传统医学遵循辨证施治原则，采取灵活用药方式，结合中药的多成分、多靶点特点，在淤胆型肝炎的治疗方面具有显著优势。中医认为，淤胆型肝炎是由寒湿、湿热、火邪和淤血所致，引起寒热互结，血淤阻于内，肝失疏泄，胆汁排泄不畅，因此，在治疗该病时，常采用清热化湿、疏肝利胆、健脾和胃和祛瘀化痰等方法，以达到疏肝解郁、除湿化痰和清热化瘀的目的。随着现代医学对淤胆型肝炎发病机制的深入研究，针对中医药治疗该病的内在作用机制的研究也在不断完善，主要包括抗炎作用、抗氧化作用和调节胆汁酸转运蛋白表达等方面；针对不同病机施以机理相同的中药，可得到显著的临床疗效，从而有效改善淤胆型肝炎的各种临床症状。但因中药成分众多，作用靶点不单一，目前针对中药治疗淤胆型肝炎的作用机制尚未完全明确，仍需继续深入研究，以充分发挥中药在疾病治疗中的作用。