黄晓旭 陈焰 张片红⋆

作者单位：310009 浙江大学医学院附属第二医院

克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）是由遗传因素与环境因素共同作用的终生性消化道疾病，病变可累及消化道各个部分，主要表现为慢性、透壁性炎症，通常伴有腹痛、腹泻、营养受损等症状［1］。营养问题贯穿克罗恩病整个疾病的演变过程，营养治疗已逐渐成为多学科协作诊疗中的重要组成部分。肠内营养（Enteral Nutrition，EN）是其中一种营养支持疗法，主要通过消化道获取营养物质，根据所提供能量占比可分为全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition，EEN）和部分肠内营养（Partial Enteral Nutrition，PEN），根据营养制剂氮源不同分为要素膳和聚合膳。近年来，不断有学者深入研究EEN对CD的治疗效果和可能机制，现结合国内外最新文献作如下综述。

1 EEN存在的背景

CD病变部位累及全消化道，炎症侵及肠壁全层，肠黏膜的结构和功能遭到破坏，易引起患者食欲下降、营养素摄入减少、吸收不良、消化受阻、胃肠道营养物质丢失等；且该病病程易反复，缓解和发作交替进行，治疗不及时易出现溃疡穿孔、肠梗阻、肠瘘等，最终导致多数患者营养不良［2］。早在1977年，法国学者便将要素膳应用于CD治疗并取得不错的效果。与其他治疗CD的方法比较，EEN不仅能够维持胃肠道正常的生理功能，避免胃肠道黏膜萎缩，且避免药物治疗引起的血液系统毒性和/或代谢紊乱等较严重的副作用，越来越受到医师和患者的重视，但EEN治疗CD的作用机制尚未明确。

2 EEN治疗CD的理论依据

2.1 调节肠道菌群 人体肠道细菌分为益生菌、条件致病菌和有害菌。健康状态下，三种菌群处于动态平衡状态。CD患者肠道内益生菌减少，条件致病菌和有害菌增加，引起一系列过度免疫反应［3］。有研究发现，EEN未改变肠道细菌总负荷，但可以增加肠道细菌厚壁菌门尤其是克里斯滕森菌科的相对丰度，降低拟杆菌门包括类杆菌科、紫单胞菌科、理研菌科的相对丰度，提示EEN诱导缓解不是增加肠道内保护性微生物，而可能是调节肠道微生物的分布或组成，并促进肠黏膜和微生物相互作用［4-5］。Christopher等［6］的研究也证实这个观点。此外，EEN也以通过调节肠道微生物的活性发挥抗炎作用，小肠/结肠病变的CD儿童进行EEN后，肠道内有促炎作用的乙酸水平降低，具有抗炎作用的丁酸和戊酸的浓度升高，并接近同龄健康儿童水平［7］。

虽然目前关于EEN对肠道微生物的研究数据越来越多，但也存在一些问题：（1）多数研究集中于粪便中的菌群，但肠道黏膜的菌群和粪便中的菌群并不完全相同，未来需要更好的技术直接关注肠道黏膜的菌落。（2）部分结果相互矛盾：可能与研究的样本量偏小、评价方法不统一、不同人群肠道微生物的不同有关。但借助DNA技术，通过测定细菌中高度保守的标记基因-16S核糖体RNA（16S rRNA）识别细菌的种类有助于解决这一问题［8］。（3）研究的细菌菌群较单一：肠道微生态复杂多样，单一菌群对肠道作用有限，有研究者认为，群落水平的分析对于探究总体群落的迁移比研究单个类群的变化更有影响力，16S rRNA扩增子序列测定可获得样品的基因组量，这对于微生物群体的组成和功能容量可以提供有价值的信息［9］。（4）除了从基因角度出发，未来也需要更理想的动物模型，比如：该模型具有CD的遗传易感性，同时疾病过程与目前已知的肠道微生物菌群相关，且EEN干预后有效果，这样才能有助于研究EEN在疾病发作期和缓解期对患者及其肠道微生物的影响［10］。

2.2 改善肠道黏膜屏障功能 肠道细菌的粘附和移位被肠道黏膜屏障所抑制，黏液、紧密连接的肠上皮细胞、肠黏膜表面分泌的免疫球蛋白和选择通透性可以阻止肠腔内致病微生物、抗原和促炎因子等物质进入血液循环，是肠道重要的保护屏障［11］。异生物质和肠道污染物的降解、琥珀酸的代谢和细菌热休克蛋白（HtpG）的改变等均会导致肠道微生态和功能发生改变，影响肠道屏障的完整性和免疫反应。EEN可以使肠道黏膜的通透性和细胞膜关键紧密连接蛋白转移正常化，并能促使缓解期的患者肠道群体微生物功能接近健康人［12-13］。研究发现，＞4周EEN的成人CD患者回肠末端miRNA的表达谱发生改变，与自身无炎症的黏膜组织中的miRNA表达谱相比，更接近健康人组织中的表达谱［12-13］。EEN还可以通过降低极小阿托波菌的细菌负荷阻止H2S的过度生成，减轻对肠道黏膜屏障的机械损害，改善肠道黏膜的屏障功能［14］。体外实验发现，Caco-2单层细胞经TNF-α处理后，细胞的紧密连接性减弱，通透性增加，聚合膳和英孚利昔单抗（Infliximab，IFX）能有效阻止这些改变，而且效果优于氢化可的松［13］。以聚乙二醇作为标记分子评价肠道黏膜的通透性，6周EEN的患者肠道黏膜通透性未明显降低［15］。也有新的观点认为EEN可以诱导自噬，通过增加对细菌和其他受损或非必需细胞成分的清除减轻细胞内的应激和炎症［10］。

2.3 改善营养状况 EEN符合肠道生理功能，有利于维持肠道微环境，避免细菌移位。肠内营养制剂无需或较少需要消化，残渣少，一方面可减少固体食物对胃肠道的机械性或化学性刺激，使肠道得到充分休息，另一方面又可以提供机体所需要的营养物质，促进组织修复，有利于疾病缓解。2014年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）联合欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（ESPGHAN）制订的共识中推荐EEN作为CD儿童患者活动期诱导缓解的一线治疗方案，并着重指出在诱导缓解治疗时不应采用PEN［16］。研究发现，对于CD合并十二指肠内瘘的患者，围手术期通过选择合适的肠内营养途径纠正营养不良并诱导活动期CD缓解后，择期切除病变肠管，行十二指肠瘘修补术可获得满意的疗效［17］。伴有肠瘘/腹腔脓肿或炎性狭窄的成年CD患者进行12周EEN后，其中伴有狭窄的患者，60%完全临床缓解，20%的患者部分缓解；伴有腹腔脓肿的患者，76%的患者腹腔脓肿重吸收；伴有肠皮瘘的患者中，75%的患者瘘管愈合，且术前EEN可以有效维持疾病缓解状态，使患者顺利撤除激素和生物制剂等免疫调节剂，为择期手术创造时机，避免免疫调节类药物导致的术后并发症［18］。

2.4 调节肠道免疫反应 EEN对肠道具有两个不同但相互关联的作用，一是改善肠道黏膜屏障功能，二是改善机体炎症反应。Th17细胞分泌的IL-17在黏膜免疫系统发挥促炎作用，CD患者Th17和IL-17的表达水平明显高于健康人群，且外周血中单核细胞IL-17的水平与疾病的严重程度呈正相关。研究发现未曾使用任何药物治疗的活动期的CD患者连续使用EEN治疗2周后，血清中的IL-17水平和超敏C反应蛋白（CRP）降低，表明机体炎症反应减轻［19］。4周EEN治疗的患者和未进行EEN的患者相比，内脏脂肪体积、TNF-α和瘦素的蛋白水平较低，脂联素的蛋白水平较高；对比mRNA水平，发现EEN的患者脂联素的表达水平上调，瘦素的表达水平下调，提示EEN可以通过恢复脂肪细胞的形态并降低肠系膜脂肪的炎症环境，改善肠系膜脂肪变化，降低CD患者的肠损伤［20］。

3 EEN治疗的疗效

多数研究以克罗恩病疾病活动指数（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）/小儿克罗恩病疾病活动指数（Pediatric Crohn’s Disease Activity Index，PCDAI）作为评价标准。研究发现对青少年CD患者，EEN在改善黏膜愈合和BMI方面和IFX的疗效相当，但副反应较IFX低［21］；对于中等严重度的患者（CDAI＜280分），使用EN可以较低的治疗费用获得与IFX相当的诱导缓解率，但对于病情较重的患者（CDAI≥280分），使用IFX可以取得比EN更高的诱导缓解率，此时使用EN的治疗费用并不低于IFX，表明EN对重度CD患者的疗效有待进一步研究［22］。以内镜缓解作为评价标准，EEN的内镜缓解率高于皮质类固醇，能有效降低炎症水平，且在后续IFX的治疗中，起初使用EEN的有效反应为86%，使用皮质类固醇的有效反应为68%［23］，提示EEN可能为患者后续治疗带来益处。100例使用EEN的患者和171例使用皮质类固醇激素的患者相比较，两组间诱导缓解率差异无统计学意义，新确诊的患者和再次复发的患者使用EEN的诱导缓解率差异也无统计学意义，但EEN在新诊断的患者呈现出效果更明显的趋势；使用CDAI评分进行评价时，EEN和皮质类固醇激素的诱导缓解率相当，如使用黏膜愈合作为研究终点，EEN的效果优于皮质类固醇激素，提示EEN可能能维持更长的缓解时间［24］。但也有研究发现，使用EEN和皮质类激素8周后，以PCDAI评分比较两组的缓解率，EEN组缓解率为90%，皮质类激素组缓解率为50%，两组差异有统计学意义［25］，且术前使用EEN，可使术前无药物覆盖期延长，降低急诊手术的需求和造口的比例［26］。关于EEN的长短期预后，各项研究的评价指标并不完全相同，包括CRP、CDAI/PCDAI评分、肠黏膜愈合率等，但研究发现EEN能够促使肠黏膜完全愈合的患者更容易获得长达3年的持续缓解期［27］。

4 问题与挑战

EEN在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）尤其是CD中切实可行，在2013年制定的《IBD营养支持治疗专家共识》中特别提出IBD的营养支持应该称为营养支持治疗，疗效已在多项研究中得到验证，但由于评价的标准、患病部位和合并使用的药物不同，EEN的持续时间不同，有效率有较大区别。成人使用EEN的效果低于儿童的原因主要是依从性，口感、家人的鼓励、个人的努力、健康同事对此类疾病的认识等均是影响依从性的主要原因，虽然多数患者家庭对EEN持有积极的态度，但EEN患者禁食，生活质量相对较低，患者更愿意选择固体饮食方案［28-29］。

EEN实施的途径有口服、鼻胃管、鼻肠管、经皮内镜下胃造口管、经皮内镜下肠造口管。研究发现口服患者不容易达到目标喂养量，鼻胃管和鼻肠管喂养较易合并吸入性肺炎、食管炎、导管堵塞、导管移位、管饲相关感染等并发症，如果预期患者EEN治疗＞4周，经皮内窥镜下胃空肠造瘘（PEG/PEJ）会更有优势［30］，但由于患者对其接受度不高，需要更多医务工作者的进一步宣教和引导。

5 小结

目前已有大量研究证实EEN治疗CD的效果，具体作用机制研究主要集中在调节肠道菌群和免疫反应、改善肠道黏膜屏障功能和营养状况等方面，但多数研究数据来源于国外，国内尚缺乏关于EEN治疗CD的大样本、多中心的高质量研究。此外，肠内营养制剂种类繁多，配方的选择和治疗时间尚无统一标准。未来需要利用新技术进一步评估CD患者和EEN的作用机制，为制定合理、安全、有效、个性化的EEN治疗方案提供依据。