戴立彬，程祺，张隽，吴灿灿，宋梓祥

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重复经颅磁刺激对精神分裂症首次发病患者时间知觉影响的对照研究

戴立彬，程祺，张隽，吴灿灿，宋梓祥

目的探讨重复经颅磁刺激(rTMS)对精神分裂症首次发病患者时间知觉及精神症状的影响。方法60例精神分裂症患者随机分为rTMS组和假刺激组各30例，两组在原抗精神病药治疗基础上，rTMS组采用1 Hz 100%运动阈值对右背外侧前额叶(rDLpFC)进行刺激，每周5次；假刺激组仅给予假刺激，疗程6周。于治疗前、后使用阳性与阴性症状量表(pANSS)评定精神症状；采用时距复制任务评价时间知觉，以复制时距误差为时间知觉障碍改善的评估指标。结果治疗后，两组pANSS总分减分值(F=20.80)、阳性症状减分值(F=7.04)、阴性症状减分值(F=27.61)及一般病理减分值(F=23.42)差异有统计学意义(p均<0.01)。两组600 ms复制时距误差(F=86.04)及3 s复制时距误差(F=116.97)差异有统计学意义(p均<0.01)。rTMS组治疗后600 ms和3 s时距复制误差减分值与pANSS阳性症状分、阴性症状分减分值正相关(r=0.365，0.401；p=0.043，0.039)。结论低频rTMS对精神分裂症患者的时间知觉及精神症状均有改善作用，且时间知觉障碍的改善与阴性症状、阳性症状的改善呈正相关。

精神分裂症； 重复经颅磁刺激； 时间知觉

时间知觉是对时间信息的感知与加工，是人类感知客观世界的一项重要认知功能，与人类的行为密切相关。脑成像研究表明背外侧额叶皮质(DLpFC)在时间知觉中起重要作用，其中多数研究[1]结果提示右侧DLpFC(rDLpFC)在时间知觉任务中具有单侧化优势。精神分裂症患者的时间知觉功能障碍可导致其认知及行为的紊乱，其临床表现与精神分裂症阳性症状密切相关[2]。近年来重复经颅磁刺激(rTMS)对精神分裂症的研究及治疗得到了国内外的重视。神经影像学研究[3]结果提示，rDLpFC在精神分裂症的时间知觉功能障碍中起重要作用。目前，关于rTMS对精神分裂症症患者时间知觉和精神症状的影响研究较少。本研究针对rDLpFC的rTMS治疗精神分裂症患者，观察时间知觉及精神症状的变化，为rTMS刺激辅助治疗精神分裂症的价值提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 为2015年1月至2016年7月我院精神科门诊患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版精神分裂症诊断标准(不包括单纯型)；②首次发作；③入组前至少2周未用过抗精神病药，既往未接受过电休克治疗；④rTMS治疗期间抗精神病药治疗方案不变(使用单一非典型抗精神病药如奥氮平、喹硫平和阿立哌唑等)。排除标准：合并其他精神疾病、精神发育迟滞、脑部手术史、严重躯体疾病、神经系统器质性疾病及精神活性物质依赖史、躁狂发作史。

共60例入组。采用随机数字表法，分为rTMS组与假刺激组各30例。研究过程中，rTMS组脱落2例(1例患者改变了原治疗方案，1例不配合时间知觉的测试)；最终纳入28例。rTMS组：男17例，女11例；平均年龄(31.5±5.6)岁；受教育年限(9.5±2.0)年；病程(3.4±2.6)个月；所用抗精神病药为奥氮平、喹硫平和阿立哌唑：按氯丙嗪换算，患者的日均服药剂量为(542.7±376.4)mg。假刺激组：男17例，女13例；平均年龄(32.3±6.3)岁；受教育年限(10.2±2.0)年；病程(3.2±1.9)个月；所用抗精神病药为奥氮平、喹硫平和阿立哌唑，按氯丙嗪换算，患者的日均服药剂量为(528.6±382.3)mg。两组性别、年龄、病程、受教育年限及抗精神病药剂量差异无统计学意义。本研究经解放军第102医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 rTMS治疗方法 rTMS组使用武汉依瑞德YRDCCY-I型经颅磁刺激仪，磁极磁头应用环形线圈。选取右背外侧额叶为刺激部位；刺激强度为100%运动阈值；刺激频率为1 Hz；每次治疗给予50个序列，每序列30个脉冲，共计1 500个脉冲；每周治疗5次，疗程6周，共30次。假刺激组所有设置与rTMS组相同，但是磁极磁头与刺激部位呈90度角，对靶脑区不起刺激作用。

1.2.2 时间知觉的测定 采用时距复制任务，应用E-prime 2.0编制实验程序。显示器中央呈现黑色矩形目标刺激，持续时间分别为600 ms和3 s(目标时距)，两种目标刺激随机出现，各30轮次。当目标刺激消失1 s后，显示屏再次出现相同目标刺激，受试者根据对目标时距的估计，当主观感觉再次出现的目标刺激的呈现时间，与目标时距相同时即按键，以电脑自动记录的时长作为复制时距。在目标刺激呈现的同时，显示屏右上方随机出现1～9的数字，呈现时间300 ms，要求受试者读出随机数字，以排除受试者通过默数估计时间。根据600 ms和3 s目标时距各30轮次的测验结果，电脑分别自动生成600 ms和3 s目标时距的平均复制时距。时距复制误差=平均复制时距-目标时距。本测试于治疗前、治疗后4周各进行1次，测试时间固定为上午8：00～11：00。

1.2.3 量表评定 应用阴性与阳性症状量表(pANSS)评定两组患者的精神症状。由2名精神科主治医生于治疗前及治疗后4周进行评定。

2 结果

2.1 两组治疗前后pANSS评分比较 两组pANSS总分、阳性症状分治疗后均较治疗前显著下降(p均<0.01)；两组间比较，rTMS组pANSS总分及各因子分均低于假刺激组。以治疗前后两组pANSS总分及各分量表分差值为因变量，治疗前评分为协变量进行协方差分析，结果显示，治疗前后，两组间pANSS总分减分值(F=20.80)、阳性症状减分值(F=7.04)、阴性症状减分值(F=27.61)及一般病理分减分值(F=23.42)差异有统计学意义(p均<0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后pANSS评分比较

注：两组比较，*p<0.01

2.2 rTMS治疗对复制时距误差的影响 rTMS组600 ms和3 s时距复制误差治疗后均较治疗前下降(p均<0.01)；假刺激组3 s时距复制误差较治疗前下降(p<0.05)，而600 ms时距复制误差与治疗前无显著变化。以治疗前后两组600 ms及3 s复制误差为因变量，治疗前复制时距为协变量进行协方差分析，结果显示，治疗前后，两组600 ms复制时距误差(F=86.04)及3 s复制时距误差(F=116.97)差异有统计学意义(均p<0.01)。见表2。

表2 两组复制时距误差的变化比较

注：*p<0.01

2.3 相关分析 rTMS组治疗后600 ms和3 s复制时距误差与pANSS阳性症状分、阴性症状分的减分值正相关(r=0.365，0.401；p=0.043，0.039)；与pANSS总分及一般病理分减分值无显著相关性(r=0.067，0.060；p>0.05)。假刺激组治疗后600 ms和3 s复制时距误差与pANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病理分的减分值均无显著相关(r=0.039，0.023，0.041，0.015；均p>0.05)。

3 讨论

本研究采用pANSS评定与时间复制任务，探究rTMS对精神分裂症患者精神症状和时间知觉的影响；结果提示，针对rDLpFC低频rTMS治疗后，患者精神症状与时间知觉均有改善，并且rTMS组精神病理症状的改善更为明显，600 ms及3 ms的时距误差更少，且rTMS组时距复制误差的下降与pANSS阳性症状分、阴性症状分的下降值呈正相关。

刺激频率是rTMS治疗的最重要治疗参数之一。既往研究[4]表明，针对左侧、右侧或双侧DLpFC的1～20 Hz，每天120～2 000脉冲，5～20 d的rTMS对精神分裂症阴性症状有低到中等的疗效。而Wassermann等[5]研究将患者随机分为rTMS组与假刺激组，rTMS组采用1 Hz对rDLpFC进行刺激，2周后两组疗效并无明显差异。刺激持续时间也是rTMS治疗的重要变量之一，本研究刺激部位、刺激频率与刺激强度均与Klein的研究相同，但是延长刺激时间至6周，发现阳性症状及阴性症状均有明显改善。

时间认知研究中占主导地位的是梯度计时模型(Allan,1998)。该模型认为，时间知觉主要由3个加工阶段构成。第1阶段是内部时钟过程，受到注意的调节；第2阶段是记忆过程，形成相应的时间表征；第3阶段是决策过程，即对当前的时距和记忆中的时距表征进行比较并做出判断反应。不同的时距范围涉及的神经机制可能存在差异。有研究[6]认为rDLpFC对秒范围以及毫秒范围的时间估计、辨别均起到重要作用；也有研究[7]认为rDLpFC通过调节工作记忆影响秒范围的时距知觉，由于毫秒范围的时间知觉不涉及工作记忆过程，所以不受rDLpFC神经活动改变的影响。精神分裂症的时间知觉障碍与其他认知功能障碍和精神病理症状均会相互作用、相互影响[8-9]。本研究结果表明rTMS组干预后600 ms和3 s时距复制误差均低于假刺激组，提示针对精神分裂症rDLpFC低频rTMS治疗可能会对其时间加工模型中的3个加工阶段都有影响，患者的注意、记忆等重要的认知功能均会有所改善，患者的时距复制误差与pANSS量表阳性症状、阴性症状的减分值正相关，但其中涉及的机制还需进一步的研究。

本研究提示低频rTMS对精神分裂症患者的时间知觉及精神症状均有改善作用，对于rTMS治疗不同参数设置和施加模式有待于进一步探讨。

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Theeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulationontimeperceptionandpsychoticsymptomsinschizophrenia

DAILi-bin，CHENGQi，ZHANGJun，WUCan-can，SONGZi-xiang.

MentalHealthCenterofArmy,thepLA102ndHospital，Changzhou213003，China

ObjectiveTo investigate the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on time perception and psychotic symptoms of schizophrenia patients.MethodSixty patients diagnosed with schizophrenia were randomly assigned to two groups，which were rTMS group and sham intervention group.The rTMS group subjects were exposed 6 weeks treatments at 100% of motor threshold over the right dorsolateral prefrontal cortex(rDLpFC)with a stimuli of 1 Hz.positive and negative syndrome scale(pANSS)was used to assess the psychotic symptoms,while time reproduction task applied to evaluate the time perception.ResultsAfter the intervention,the total pANSS scores(F=20.80),positive symptom scale scores(F=7.04),negative symptom scale scores(F=27.61)and common psychopathology scale scores(F=23.42)of the two groups have significant difference(allp<0.01).The replication error of 600 ms(F=86.04)and 3 s(F=116.97)of the two groups have significant difference(allp<0.01).The decrease of replication error at 600 ms and 3 s after treatment was positively correlated with the decrease of pANSS-positive symptom score and negative symptom score (r=0.365,0.401；p=0.043,0.039).ConclusionrTMS over rDLpFC can improves the time perception and psychotic symptoms of schizophrenia patients,and the improvement of the time perception disorder was positively correlated with the relief of negative symptoms and positive symptoms.

schizophrenia; repetitive transcranial magnetic stimulation; time perception

R749.3

A

1005-3220(2017)06-0412-03

213003 江苏常州，解放军第102医院

宋梓祥，E-Mail：axiang952@sohu.com

2017-01-10

2017-07-05)