张天梅 支 涛 缪佳蓉 尹春贤 杨 刚 谭 英 南 琼

(云南省消化疾病研究所 昆明医科大学第一附属医院消化内科，昆明 650031)

*通讯作者，E-mail:nanqiong75@163.com

·临床研究·

内镜下治疗胃肠道神经内分泌肿瘤40例

张天梅 支 涛 缪佳蓉 尹春贤 杨 刚 谭 英 南 琼*

(云南省消化疾病研究所 昆明医科大学第一附属医院消化内科，昆明 650031)

目的评价超声内镜及内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)治疗胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs)的临床价值。方法我院2011年5月～2016年5月采用ESD治疗GI-NENs 40例(食管1例，胃2例，十二指肠1例，阑尾1例，结肠2例，直肠33例)，先在内镜下对病灶边缘进行环形标记，然后用甘油果糖靛胭脂肾上腺素稀释液黏膜下注射后环周切开，最后沿固有肌完整剥离切除肿物。结果40例术前超声内镜检查病变均局限于黏膜层至黏膜下层，术后病理示1例侵及肌层，超声内镜术前判断病变累及层次的正确率为97.5%(39/40)。术中术后无出血、穿孔等并发症。术后病理完整切除率为97.5%(39/40)，G1级34例，G2级6例。33例随访平均30.4月(2～56个月)，均未见局部复发和远处转移。结论GI-NENs好发于直肠，以G1和G2级常见。ESD是治疗高分化神经内分泌瘤安全有效的方法，超声内镜能有效指导手术方案的选择。

病理学分级； 内镜下黏膜剥离术； 神经内分泌肿瘤； 胃肠道

胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs)是起源于消化道的胺前体摄取与脱羧酶细胞的异质性肿瘤，包含从惰性缓慢生长、低度恶性，直至高转移性等明显恶性的一系列生物学行为[1]。近年来，随着内镜下治疗技术的不断成熟，内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)被广泛用于消化道早期癌和癌前病变的治疗。本研究回顾性分析我院2011年5月～2016年5月40例GI-NENs的临床资料，评价内镜治疗GI-NENs的效果，报道如下。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组40例，男22例，女18例。年龄31～76岁，平均55岁。主要临床表现为腹痛、便血、大便性状改变。仅表现腹痛5例，腹痛伴大便性状改变或便血25例，体检偶然发现黏膜下肿瘤10例。40例均在术前行超声内镜检查以确定病变起源、大小、浸润深度：均为单发；病变局限于黏膜至黏膜下层；均无固有肌层和周围组织血管浸润，无周围淋巴结肿大；病灶多呈低回声或中低回声团块影，边界清晰，内部回声均匀或不均匀；病变在食管1例，胃2例，十二指肠1例，阑尾1例，结肠2例，直肠33例；36例肿瘤直径<1 cm，直径1～2 cm 4例。超声内镜诊断：39例NENs，1例直肠脂肪瘤(经病理学检查证实为NENs)。

病例选择标准：肿瘤位于胃肠道，且无合并其他恶性肿瘤病史，术前超声内镜检查确定病变局限于黏膜下层，直径<2 cm。

1.2 方法

静脉注射丁溴东莨菪碱解痉、地西泮镇静、地佐辛镇痛下进行手术。左侧卧位。内镜下确定病灶范围，Dual刀在病灶外0.5 cm处环形标记，甘油果糖靛胭脂肾上腺素稀释液黏膜下注射使病变黏膜下组织与肌层充分剥离，然后以IT刀沿标记线周围黏膜做环周切开，最后沿固有肌完整剥离切除肿物送检，创面用钛夹封闭(图1)。

图1 直肠ENES行内镜下黏膜剥离术 A.直肠肿瘤；B.超声内镜显示肿瘤局限于黏膜下层；C.Dual刀环形标记；D.切开病变外侧缘黏膜；E.剥离病变；F.剥离后创面，钛夹固定；G.切除的肿瘤

1.3 术后病理分级

以Ki-67阳性指数分级[2]，G1：K67阳性指数≤2%；G2：Ki-67阳性指数为3%～20%；G3：Ki-67阳性指数>20%。

2 结果

所有病变均一次性整块剥离，整块切除率为100%。术中未发生内镜难以控制的大出血。术后未发生穿孔、出血并发症。39例病灶完整切除(完整切除率为97.5%，39/40)，1例病灶基底切缘阳性 (直肠神经内分泌肿瘤，分级为G2级肿瘤)，该患者转肿瘤外科行直肠肿瘤根治手术。术后病理：侵及黏膜和黏膜下层39例，黏膜肌层1例，该例超声内镜下显示局限于黏膜下层，超声内镜判断病变累及层次的阳性预测值97.5%(39/40)。G1级肿瘤34例，其中33例肿瘤直径<1 cm，1例直径1.5 cm；G2级肿瘤6例，其中直径<1 cm 3例，1～2 cm 3例。2例发现脉管癌栓，40例初诊时均未发现局部浸润和远处转移。33例随访平均30.4月(2～56个月)，均未见局部复发和远处转移。

3 讨论

神经内分泌肿瘤好发于胃肠道，流行病学调查结果显示，GI-NENs的发病率呈上升趋势[3]，GI-NENs的好发部位国内外有所不同，国内以直肠居多[4]，本组33例(82.5%)病变在直肠，符合国内报道。本组男女发病无明显差异，临床表现缺乏特异性，确诊依靠术后及内镜下活检病理检查。

既往对GI-NENs的命名和病理诊断标准不统一。为此，WHO(2010)[2]消化系统肿瘤分类对GI-NENs的命名、分类和分级做了修订，根据核分裂相和Ki-67增值指数将神经内分泌肿瘤(NENs)分为高分化神经内分泌瘤(neuroendorine tumor，NET)(G1、G2级)和低分化神经内分泌癌(neruoendocrine carcinoma，NEC)(G3级)。本组显示G1级NENs最多见，共34例，G2级NENs 6例，未见G3级肿瘤，不同分级的NENs的发病率与Niederle等[5]报道相符。不同病理分级的肿瘤其生物学行为有显著差异，NET是高分化肿瘤，为低度或中度恶性，生物学行为良好，NEC属于高度恶性肿瘤[6]。

目前，手术是唯一能实现治愈GI-NENs的手段，主要包括开腹手术和内镜手术，对于浸润深度不超过黏膜下层且直径较小的NENs，淋巴结转移风险小，适合内镜下切除[7]。术前行超声内镜可有效指导临床决定治疗方案，因其可清楚显示消化管壁的层次结构和病变起源部位、大小、浸润深度等，Ishii等[8]显示超声内镜术前判断病灶浸润深度的准确性可达100%，本组40例术前超声内镜检查结果显示NET病变均未浸润肌层或浆膜层，术后病理检查显示1例病变浸润肌层，超声内镜检查与术后病理检查相符合率为97.5%(39/40)。

一般认为NET(G1、G2级)恶性程度较低，很少发生淋巴结侵犯及远处转移，肿瘤直径多数<1 cm，且一般局限于黏膜下层，适合内镜下局部切除[9]。ESD被广泛运用于消化道早期肿瘤的治疗，能一次性切除较大病灶；切除病灶的深度达到固有肌层，不仅实现大面积病变的整块切除，并且提供准确的病理分期以预防复发[10，11]。整块切除指内镜下一次性整块切除病变，本组整块切除率为100%。完整切除指整块切除标本在病理学水平上水平、垂直切缘均为阴性，本组完整切除率97.5%(39/40)，术中均未见难以控制的出血或穿孔，随访均未见局部复发和远处转移征象。ESD作为一种微创治疗技术，具有创伤小、恢复快的优点，对局限于黏膜下层的肿瘤能实现整块切除，完整切除率高，术后复发率低，对于分化良好的G1、G2级GI-NENs是一种安全有效的治疗选择。

ESD应严格掌握手术适应证，术前应接受超声内镜检查，以确定病变位于黏膜层或黏膜下层，并且行血常规、生化及血型检查，确定凝血功能为正常。手术过程中应尽可能减少术中出血，采用氩气刀、热活检钳、金属钛夹等止血方法处理巨大溃疡创面，预防迟发性出血穿孔。另外，术中应对病灶边缘标记点外侧进行多点黏膜下注射使病灶明显抬起，剥离时应当反复黏膜下注射维持病变充分抬举，始终保持操作视野的清晰，可利用透明帽推开黏膜下层结缔组织更好地显露剥离视野，剥离困难时可直接用圈套器切除病变。

综上所述，目前,我国以直肠NENs最为多见，并且我们发现的病灶多为NET(G1、G2级)，直径多<1 cm，因此，消化内镜医师在行结肠镜检查过程中应仔细观察直肠，尽量避免对微小病灶的漏诊。确诊GI-NENs依靠病理检查，手术是治愈的唯一方法，术前行超声内镜检查能有效判断肿瘤的大小、起源、浸润深度情况，有效指导临床选择合适的手术治疗方式。NET生物学行为良好，直径一般<1 cm，一般不发生远处转移和淋巴结转移，ESD是治疗NET安全有效的方手术方法。

1 CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志, 2013,18(9):815-832.

2 Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al, eds. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press,2010.26-27.

3 Fraenkel M, Kim M, Faggiano A, et al. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature. Endocr Relat Cancer, 2013, 21(3):R153-R163.

4 唐承薇,郭林杰.我国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床现状分析.中国实用外科杂志, 2014,34(6):490-492.

5 Niederle MB, Hackl M, Kaserer K, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat Cancer, 2010, 17(4):909-918.

6 余英豪, 胡 舜.胃肠胰神经内分泌肿瘤临床病理的十个重要问题.临床与实验病理学杂志,2015,31(10):1081-1084.

7 Caplin M, Sundin A, Nillson O, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology,2012,95(2):88-97.

8 Ishii N, Horiki N, Itoh T, et al. Endoscopic submucosal dissection and preoperative assessment with endoscopic ultrasonography for the treatment of rectal carcinoid tumors. Surg Endosc, 2010, 24(6):1413-1419.

9 周 鑫, 傅 卫.直肠神经内分泌肿瘤的微创治疗.中国微创外科杂志,2014,14(1):74-76.

10 Zhong DD, Shao LM, Cai JT. Endoscopic mucosal resection vs. endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumours: a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis,2013,15(3):283-291.

11 Suzuki S, Ishii N, Uemura M, et al. Endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal carcinoid tumors. Surg Endosc,2012,26(3):759-763.

EndoscopicSubmucosalDissectionofGastrointestinalNeuroendocrineNeoplasms:aReportof40Cases

ZhangTianmei,ZhiTao,MiaoJiarong,etal.

DepartmentofGastroenterology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650031,China

NanQiong,E-mail:nanqiong75@163.com

ObjectiveTo evaluate the value of endoscopic ultrasonography and endoscopic submucosal dissection in the treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumors.MethodsA total of 40 patients with gastrointestinal neuroendocrine neoplasms between May 2011 and May 2016 were treated with endoscopic submucosal dissection. The submucosa was injected with glycerin fructose indigo carmine and adrenaline diluent. Subsequently, the mucosa was incised outside the marking dots. Direct dissection of the submucosal layer beneath the tumor was then performed under direct vision to achieve complete en bloc resection of the specimen.ResultsPreoperative endoscopic ultrasonography showed lesions located in the mucosa layer or submucosa layer in all the 40 cases and postoperative pathological examinations showed muscle layer involved in 1 case. The accuracy of the preoperative depth determination with endoscopic ultrasonography was 97.5% (39/40). No bleeding or perforation occurred during and after operation. The pathological complete resection rate was 97.5% (39/40). There were 34 cases of grade G1 and 6 cases of grade G2. Follow-up examinations for a mean of 30.4 months (range, 2-56 months) in 33 cases found no recurrence or distant metastasis.ConclusionsGastrointestinal neuroendocrine neoplasms are prone to locate in the rectum, usually at grade G1 and G2. Endoscopic submucosal dissection is an effective treatment for gastrointestinal neuroendocrine tumors. Endoscopic ultrasonography is helpful to determine appropriate treatment.

Pathological grading; Endoscopic submucosal dissection; Neuroendorine neoplasms; Gastrointestinal tract

A

1009-6604(2017)10-0890-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.10.007

2016-08-15)

(修回日期：2016-12-28)

(责任编辑：李贺琼)