苑杰　高静　肖健

[摘要] 抑郁症是一种常见的情感障碍疾病，抗抑郁药物的应用能显著改善抑郁症状，是目前临床上治疗抑郁症的最主要方式。由于在抗抑郁药物基础上合理加用其他药物能显著提高抑郁症的治愈率，因此联合用药是目前临床医生常用的治疗方法。本文系统地阐述了抗抑郁药物联合用药的现状，为合理选用联合用药方案提供了新的依据。

[关键词] 抗抑郁药物；联合用药；研究进展；综述

[中图分类号] R749.13 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（c）-0040-04

[Abstract] Depression is a common affective disorder disease， the application of antidepressants can improve the symptoms of depression significantly， which is the main way to treat depression in clinical practice currently. A reasonable addition of other drugs on the basis of antidepressants can significantly improve the cure rate of depression， so the combination of drugs is commonly used in the treatment of clinicians. This article systematically expounds the status of antidepressant drugs in combination， for the rational use of combined drug regimen provides new basis.

[Key words] Antidepressants； Combination drugs； Research progress； Review

抑郁症是目前临床上比较常见的情感障碍疾病，主要表现为情绪低落、兴趣缺乏、乐趣丧失三个核心症状，并可伴有焦虑、自罪自责等心理症状群及睡眠、食欲紊乱等躯体症状群[1]。预计到2020年，抑郁症将成为全球疾病负担的第二大疾病[2]。在抑郁症越来越希望获得临床痊愈的情况下，更多患者需要接受两种或两种以上药物的联合治疗[3]，因此抗抑郁药物的联合用药以提高痊愈率是临床医生普遍采用的治疗方式[4]。当前临床上最常用的联合给药大致为抗抑郁药物与抗抑郁药物联用、与抗精神病药联用、与非甾体类抗炎药联用等方式，本文主要以临床中应用最为广泛的二联用药为例，对临床中抗抑郁药物的联合应用进行综述。

1 抗抑郁药物之间的联用

1.1 选择性血清素再吸收抑制剂（SSRIs）联合米氮平

米氮平相对于一般抗抑郁药来说相对独特，因为它对单胺摄取转运蛋白没有直接作用。一般认为，它的抗抑郁作用是通过对肾上腺素α-2自身受体和α-2异质受体的拮抗，同时调节去甲肾上腺素（NE）能和（5-HT）能神经传递，并且阻断突触后5-HT2和5-HT3受体来实现。由此推断米氮平和SSRIs的组合可能由于补充对症效应而减轻与5-HT再摄取抑制相关的特殊副作用产生一些协同或叠加效应[5]。

Carpenter等[6]对一定疗程内服用抗抑郁药但并没有缓解的患者进行了双盲试验，所有患者都继续单用无效的抗抑郁药（主要是SSRIs），随机接受活性米氮平或安慰剂，与安慰剂组相比，米氮平组抑郁症状减轻的更加显著。2009年，Blier等[7]将61例单相抑郁患者隨机分组，接受米氮平、帕罗西汀或者两种药物联合治疗，6周后联合用药组的缓解率最高，认为这两种抗抑郁药的联用不仅良好耐受，且产生比单一疗法更大的疗效。国内有学者也发现与仅给予帕罗西汀相比，帕罗西汀加米氮平的治疗效果更具优势[8]。

1.2 SSRIs联合三环类抗抑郁药（TCAs）

SSRIs联合TCAs组合的早期临床经验十分令人放心，与TCAs联用MAOIs相比，这两者的组合更安全和更容易[9]，虽然会产生药物的相互作用，但是很容易通过药物监测和使用较低剂量的TCAs来抑制CYP450同工酶使问题得以解决。此外，一些SSRIs，包括舍曲林和西酞普兰，对CYP450同工酶如CYP 2D6的代谢活性几乎没有影响，因而可以与TCAs联合使用，具有很小的相互作用风险。

叶秀红等[10]经过6周观察，发现氟西汀联用氯米帕明相对于单用氟西汀，疗效更佳。谭明刚[11]也进行了相关方面的研究，通过单用氟西汀与氟西汀联用阿米替林两组比较发现，氟西汀联用小剂量阿米替林的治疗方式较单一疗法在改善抑郁症状方面有更大的优势。

1.3 SSRIs联合安非他酮

安非他酮是一种NE/DA再摄取抑制剂（NDRI），20世纪90年代末安非他酮开始取代TCAs与SSRIs联用，是因为它具有更好的安全性以及更低的性功能副作用[5]。徐丹[12]将48例老年抑郁患者平均分为单用西酞普兰组和西酞普兰联合安非他酮组进行治疗，结果显示联合组的抑郁症状改善更明显。但是，Bobo等[13]得出的结果却与徐丹[12]不一致，他们认为西酞普兰联合安非他酮或者西酞普兰单一治疗，其缓解率没有显著差异。Stewart等[14]将严重抑郁症患者随机分配，分为给予安非他酮、予西酞普兰、西酞普兰联合安非他酮，结果未显示联合用药的缓解率优于任何一种单一疗法。

1.4 文拉法辛联合氯米帕明

2016年Pinel-Ríos等[15]报道了1例54岁就诊男性有文拉法辛加氯米帕明用药史，加用氯米帕明后即出现精神运动不安、异常言语、紊乱行为、肌阵挛等症状，排除其他原因，认为是由两种药物相互作用引起的5-HT综合征。因为文拉法辛和氯米帕明都具有抑制5-HT和NE再摄取的作用，而且他们的代谢产物也具有同样作用，因此二者联用会过度刺激突触后5-HT的5-HT1A和5-HT2A受体，使5-HT水平增高，引起5-HT综合征。Koga等[16]发现，常规应用氯米帕明和文拉法辛的重度抑郁患者，在文拉法辛减量后出现了妄想等精神病性症状，停用文拉法辛后这些症状更加严重，推测为戒断综合征，是由文拉法辛的减停引起的。endprint

1.5 文拉法辛联合米氮平

文拉法辛和米氮平组合在临床实践中越来越多地用于难治性抑郁症治疗，有研究人员推断这种抗抑郁药物联用具有协同作用，强于单一用药效果[17]。Blier等[18]选取一定数量严重抑郁障碍的患者随机接受氟西汀单一给药、氟西汀联用米氮平、文拉法辛联用米氮平、安非他酮联用米氮平等方式治疗，发现文拉法辛联合米氮平的缓解率明显高于其他三组。而Bobo等[13]却认为文拉法辛和米氮平联合治疗相对于单一给药并不具有显著的缓解率。较之前观点更为相反的是，Decoutere等[19]发现在治疗重度抑郁时，文拉法辛和米氮平联用能引起5-HT综合征。

1.6 文拉法辛联合安非他酮

文拉法辛可以阻断5-HT、NE的再摄取，安非他酮能够抑制NE、DA的再摄取，两种药物联用理论上可以增强DA、5-HT系统的功能，而且能双重激活NE系统，这样的协同作用可能对非典型抑郁的治疗具有独特的优势[20]。Hudson等[21]分别单用文拉法辛、单用安非他酮以及两者同时给药，与健康动物相比，文拉法辛联合安非他酮的组合导致NE升高最多，说明二者联用的抗抑郁功效在三组中最强。2015年，韩继阳等[22]对95例非典型抑郁患者进行研究，发现与单用文拉法辛相比，文拉法辛联合安非他酮的疗效更优。

2 抗抑郁药物联合抗精神病药

喹硫平已经在双相抑郁症的治疗中被评估，并且又被批准作为单相抑郁症的附加疗法。在此基础上，Quante等[23]将入选患者随机分为接受西酞普兰加安慰剂组和西酞普兰加喹硫平组，结果显示，西酞普兰加喹硫平组在缓解率上有更大的优势，两者联合可能导致5-HT/NE再摄取抑制增强。喹硫平是5HT-2a受体的拮抗药，这可能与它的抗抑郁作用有关，另外它的主要活性代谢物具有高亲和力，并且是去甲肾上腺素转运蛋白（NET）的有效抑制。但是Karki等[24]报道了2例利培酮和SSRIs相关的5-HT综合征，第1例患者用药史显示其每天服用利培酮和帕罗西汀，患者入院第5天死亡，当时正在用利培酮进行治疗；第2例患者则正在接受帕罗西汀和利培酮的抗抑郁治疗。通过对上述2例患者的客观因果关系评估显示，联用药物的不良事件在第1例患者中是可能的，在第2例患者中是确定的。帕罗西汀是5-HT再摄取最有效的抑制剂，最有可能引起5-HT综合征。因为利培酮和帕罗西汀被相同的酶体系代谢，对于相同的酶系统的竞争可能会损伤帕罗西汀代谢，因此增加了帕罗西汀浓度，帕罗西汀代谢减损使更多的5-HT可用于受体位点，因此会引起5-HT综合征。

3 抗抑郁药物联合非甾体类抗炎药

大量研究表明，抑郁症与免疫炎症有关，而阿司匹林可能是有效的用于治疗耐药性抑郁症的增强剂，并且其可能部分通过抑制COX-2的表达来介导大脑中的PGE2。在此基础，Wang等[25]发现单用氟西汀时部分抑郁大鼠对氟西汀有抗性后，加入阿司匹林使得大鼠的抑郁行为显著改善，说明在治疗抑郁症时，阿司匹林可以和抗抑郁药联用，可作为有效的辅助剂。Muller等[26]入组40例抑郁患者，平均分为单一接受瑞波西汀组和瑞波西汀加塞来昔布组，第5周后发现联合用药组抑郁症改善更为明显，且没有患者发生因为塞来昔布的给药而产生的不良反应。但是，Ghanizadeh等[27]的研究却与上述观点截然相反，他们选取10例重性抑郁障碍患者同时给予阿司匹林和西酞普兰，早期即有8例患者出现焦虑和耳痛，更为严重的是有2例患者出現自杀行为，表明这两种组合或许是不安全的，存在严重的副作用。分析们认为可能由于阿司匹林对抑郁症中的促炎和抗炎细胞因子平衡产生负面影响，由此拮抗西酞普兰的抗抑郁作用。

4 抗抑郁药物联合他汀类药物

有研究认为，他汀类药物可以辅助抗抑郁药物，例如SSRIs增加其抗抑郁的疗效，可能机制为他汀药物对吲哚胺2，3-双加氧酶、N-甲基-D-天冬氨酸受体阻断以及对多巴胺功能的影响，他们的相互作用介导其抗抑郁作用[28]。也有学者认为，他汀类药物的抗抑郁作用可能通过其抗炎和抗氧化性质，因为它可以通过N-甲基-D-天冬氨酸调节炎症系统[29]。

丹麦奥胡斯大学的研究者K？觟hler等[30]对1997～2012年丹麦所有服用SSRIs的患者进行随访，与单用SSRIs组相比，SSRIs加他汀组可分别使精神病院就诊及因抑郁症到精神病院就诊的风险降低25%和36%，且不增加总死亡率及自杀风险。Salagre等[31]通过文献检索获得了相关数据，发现与抗抑郁药加安慰剂组对比，抗抑郁药联合他汀类药物大大改善了抑郁症状。另外其他研究人员也发现，他汀类药物可以作为抗抑郁药物安全有效地辅助治疗[32-34]。

Andrade[35]认为，一些SSRIs对CYP酶有抑制作用，从而会影响他汀类药物的代谢，引起他汀类副作用，特别是肌病（横纹肌溶解）或者肝肾等脏器的损伤。但是他也发现某些药不影响他汀类的代谢，比如西酞普兰、帕罗西汀，同时，有些他汀类药物的代谢并不受SSRIs药物的影响，比如匹伐他汀、普伐他汀，即使有风险，也可以通过降低他汀类药物的剂量避免。但是，Herbet等[36]发现与只接受瑞舒伐他汀或只接受抗抑郁药的大鼠相比，使用瑞舒伐他汀和抗抑郁药阿米替林及氟西汀联合治疗抑郁症的大鼠肝脏和肾脏受损严重，并推测可能是联合用药引起的，因此他们认为需要进一步的研究进行验证。

5 小结

大多数研究表明，排除那些具有相互作用并且带来不良后果的用药组合，抗抑郁药的联合应用改善患者抑郁症状相对于单一疗法可能带来更大的收益，不同的药物联用其抗抑郁作用可能会累加或者互补，因此，现有的证据可以解释有必要使用两种药物联用，使其功效最大化[5]。但是可能由于个别试验没有排除性别、职业等差异或者样本量较小，因此进行更规范、更大样本量的试验是十分有必要的。

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（收稿日期：2017-06-20 本文編辑：程 铭）endprint