马丽娜　毕会民　高凌

[摘要] 胰高血糖素样肽-2（GLP-2）是近年来发现的一种胃肠道特异性生长因子，具有多种肠道调节功能，主要包括促进肠黏膜的生长、营养物质的消化吸收、增加肠道血流量、提高肠屏障功能，并促进肠黏膜损伤的修复和愈合等。鉴于其上述功能，GLP-2在短肠综合征、炎症性肠病等多种肠道疾病中具有临床应用价值。GLP-2通过作用于胰高血糖素样肽-2受体（GLP-2R）来发挥生物学作用。最近的实验数据表明，GLP-2对糖代谢的有利影响，特别是对能量摄取增加相关的条件。本文全面概括了GLP-2的生成、分泌代谢和生理功能等方面，重点讨论了GLP-2生理功能的最新研究进展。

[关键词] 胰高血糖素样肽-2；胰高血糖素样肽-2受体；胃肠道；葡萄糖代谢

[中图分类号] R335 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（c）-0044-04

[Abstract] Glucagon like peptide-2 （GLP-2） is a recently discovered gastrointestinal specific growth factor， with a variety of intestinal regulatory function， including： promoting growth， nutrient digestion and absorption of the intestinal mucosa， increasing intestinal blood flow， improving intestinal barrier function， and promoting the repair of intestinal mucosa damage and healing. In view of the above features， GLP-2 has clinical value in many intestinal diseases such as short bowel syndrome and inflammatory bowel disease. GLP-2 plays a biological role by acting on glucagon like peptide-2 receptors （GLP-2R）. Recent experiment data suggest that GLP-2 has a beneficial effect on glucose metabolism， especially for conditions related to increased energy intake. In this paper， the generation， secretion， metabolism and physiological functions of GLP-2 are summarized， and the latest research progress of GLP-2 physiological function is discussed.

[Key words] Glucagon like peptide-2； Glucagon like peptide-2 receptor； Gastrointestinal tract； Glucose metabolism

腸道组织中胰高血糖素原表达后，由激素原转化酶进行翻译后处理加工，生成胰高血糖素原衍生肽，该肽类包括胰多肽、胃泌酸调节素、GLP-1、GLP-2等。对胰多肽的研究提供了二肽酰肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂和GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）两类降糖药，绝大多数的研究是GLP-1类似物作为有效的肠促胰岛素。然而，最近的数据表明GLP-2对糖代谢的有利影响。因此，本篇综述的目的是总结和更新GLP-2的生理功能以及对葡萄糖稳态控制作用可以对相关肥胖T2DM发病的保护作用。

1 GLP-2的合成

GLP-2属于胰高血糖素原衍生肽类（PGDP）之一[1]，以胰高血糖素原基因（PG）为模板，转录、表达翻译后生成33个氨基酸多肽，序列为PG第126～158位，分子量约为3900 D。

2 GLP-2的分泌与代谢

在肠道GLP-2的分泌由分布在回肠及结肠的L细胞控制，摄食、神经和内分泌等多种因素也会影响其分泌，主要刺激物是机体摄取的营养物质，食物中以糖类和脂肪的刺激较明显。其他因素如生长抑素可抑制GLP-2分泌，肠黏膜的病理损伤可刺激GLP-2的分泌。

GLP-2主要分子形式有2种：有活性的GLP-2-（1-33）和无活性的GLP-2-（3-33），大部分GLP-2的代谢主要通过肾脏清除和DPP-Ⅳ的降解[2]。DPP-Ⅳ是一种参与信号转导的糖蛋白，其水解 GLP-2氨基末端前两个氨基酸残基后形成GLP-2-（3-33），使GLP-2失去生物学活性。

3 GLP-2的生理功能

3.1 GLP-2促进胃肠道生长发育

研究表明 GLP-2能增加新生仔猪小肠重量及肠绒毛高度，并随着剂量的增加，隐窝变深，小肠蛋白含量增加，上皮细胞凋亡减少。给予成年小鼠GLP-2发现可促进小鼠小肠和大肠的湿重，停止给予GLP-2后，增加的肠重量恢复到给药前水平。

3.2 GLP-2促进肠道营养物质的吸收与血液供应

血液中高水平的活性GLP-2能增加小肠刷状缘上葡萄糖转运蛋白的含量，并可促进其转运活性，从而提高葡萄糖的吸收。检测研究显示 GLP-2明显促进了小肠对C14甘氨酸和 C14半乳糖的吸收。另外，GLP-2有利于肠道吸收脂质，增强和调节分泌小肠乳糜微粒[3]。另一项研究表明注入 GLP-2 后，小肠的血流量明显增加。GLP-2可通过血管活性肠肽（VIP）和5-羟色胺（5-HT）等增加仔猪肠系膜上动脉的血液供应[4]。endprint

3.3 GLP-2促进受损伤肠黏膜的修复

溃疡性结肠炎患者的临床试验表明[5]，应用GLP-2（一种耐DPPⅣ降解的 GLP-2类似物）后，溃疡性结肠炎患者的缓解率高于安慰剂组，治疗效果呈剂量依赖性。同时，皮下注射外源性GLP-2，患者肠黏膜的隐窝深度和绒毛高度增加。也有研究报道称，GLP-2可减轻小鼠的溃疡性结肠炎及HLA-B27转基因Fisher大鼠结肠炎症和损伤的肠黏膜，还可以促进短肠、烧伤、放射损伤小鼠肠上皮的恢复[6]。

3.4 GLP-2抑制胃酸分泌

假饲可增加胃酸的分泌，给予GLP-2与生理盐水两组对比，这种增加降低了65%，由此说明GLP-2可抑制人胃酸的分泌。研究显示 GLP-2可使五肽胃泌素刺激的胃酸分泌减少15%[7]。

3.5 GLP-2调节胃肠道摄食

GLP-2在食物摄入量的控制起着关键的作用。它通过对消化道的影响来调控营养物质的消化吸收与利用，同时传导反馈信号到摄食中枢进一步调控摄食活动。GLP-2侧脑室灌注可以减少啮齿类动物的食物摄入量[8]，从而抑制摄食。研究发现视丘下部可表达GLP-2R，故推测GLP-2可能作为摄食中枢的一种神经递质。GLP-2可能介导preproglucagonergic（PPG）神经元诱导突触传递连接下丘脑、脑干作为控制摄食行为一个饱食信号。此外，选择性地在下丘脑弓状核神经元表达的阿黑皮素原（POMC）GLP-2r基因敲除小鼠显示贪食行为和迟发性肥胖[9]。这些观察结果支持GLP-2在调节食物摄入量和体重生理作用的假设。

3.6 GLP-2与葡萄糖代谢

GLP-2可作为小鼠糖代谢与高脂饮食诱导肥胖的一个有利因素，特别是对能量摄取增加相关的条件。GLP-2R特异性的在人类胃肠道内分泌细胞及大鼠、小鼠的肠神经系统和下丘脑、脑干等组织中表达。GLP-2能够调节在GLP-2r POMC神经元的兴奋性和PI3K依赖方式，证据来自GLP-2r基因敲除小鼠，表明POMC神经元是抑制肝葡萄糖产生的必要条件[10]。假设GLP-2激活POMC神经元释放α-黑素细胞刺激素，进而激活黑素皮质激素受体4阳性胆碱能神经元的迷走神经背核，增强肝迷走神经抑制肝葡萄糖生产输出。另外，GLP-2可在孤束核经迷走神经传入调节葡萄糖代谢激活神经元[11]。据推测，GLP-2r激活迷走神经传入可能影响PPG神经元在孤束核与脑干随之释放GLP-2激活下丘脑神经元和迷走神经运动背核的输出调控摄食行为和葡萄糖稳态。事实上，缺乏GLP-2r选择性的下丘脑神经元表达POMC小鼠显示糖耐量减低餐后肝脏胰岛素抵抗，提示血糖控制GLP-2神经作用的生理意义。此外，侧脑室注射GLP-2可增加葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。因此，GLP-2已被提议作为葡萄糖稳态的关键神经内分泌信号[12]。失去GLP-2r导致胰高血糖素的分泌α细胞质量增加，腹腔内葡萄糖耐量减低和高血糖，减少β细胞质量和減少遗传性肥胖ob/ob小鼠的胰岛增殖[13]。要确定是否是中枢神经系统GLP-2r调节血糖控制和胰岛素敏感性是研究的一个关键因素。

内源性GLP-2可作为对发生在高脂饮食喂养小鼠糖代谢失调的一个保护因素，GLP-2（3-33）的慢性治疗改善糖代谢紊乱[14]。C57BL/6J小鼠模型，长期高脂饮食诱导肥胖和逐渐恶化的代谢控制，导致高血糖、中枢和外周胰岛素抵抗。GLP-2（3-33）治疗4周，显着增加葡萄糖耐量，提高空腹和葡萄糖诱导后的胰岛素浓度，并增加对胰岛素的敏感性[15]。先前的研究表明GLP-2未能在非肥胖糖尿病小鼠糖尿病发病的改善，因此，可提出GLP-2的保护作用是与肥胖状况相关。另外，胰岛素抵抗与GLP-2分泌之间的关联已经在肥胖的人体试验研究中发现[16]。胰高血糖素对胰岛素作用的反调节作用，增加葡萄糖的输出量，抑制肝脏葡萄糖摄取，并与正常或糖耐量受损的肥胖受试者的胰岛素抵抗有关[17]。

由于减肥手术的出现，特别是Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB，是肥胖和糖尿病的有效的治疗方法）[18]可增加餐后血GLP-2（200%）的水平。减肥手术可恢复T2DM患者的正常血糖浓度，并可使糖尿病缓解期达6年[19-20]。它可能是手术后增强营养流到远端小肠触发信号导致的抗糖尿病作用。此外，减肥手术还提高了GLP-1受体缺乏的高脂饮食喂养的小鼠的糖耐量。因此，需要进一步的研究来明确GLP-2是否在减肥手术后参与改善血糖。

GLP-2可作为糖代谢驱动肠重编程的关键信号。动物研究表明，高脂模型组与控制饮食的小鼠相比，高脂模型组小鼠回肠组织GLP-2分泌降低和L细胞数量减少[21]。因此，GLP-2产量下降可能导致进一步的糖尿病。然而，肥胖患者没有糖尿病时，血浆GLP-2浓度较高[（8500）ng/mL]比健康人[（851±230）ng/mL]。高脂饮食诱导肥胖小鼠也显示GLP-2血浆水平高于正常动物并且增加肠道GLP-2r基因和蛋白的表达[22]。此外GLP-2可能影响和调节脂肪细胞因子的数量和脂肪组织的炎症状态。对葡萄糖依赖性多肽（GIP）和GLP-1的研究指出：GLP-2在胰腺的表达也在一些条件下变化，如长期食用高脂导致胰岛细胞相关功能的紊乱[23]。脂肪肝与胰岛素抵抗密切相关，非酒精性脂肪肝一直在高脂饮食喂养的小鼠中报道[24]。在高脂饮食喂养的小鼠，GLP-2（3-33）的慢性治疗血脂异常和肝脏脂质的积累，降低高密度脂蛋白胆固醇和肝脂肪变性，由此提示内源性GLP-2可能对防止肥胖的脂质失衡发挥防御作用[25]。

另一种解释是内源性或外源性GLP-2预防胰岛素抵抗是与GLP-2降低肠道通透性的能力有关。内毒素血症和轻度炎症与胰岛素抵抗和炎症通路的激活已成为T2DM和肥胖之间的重要环节[26]。糖尿病大鼠血浆内毒素连蛋白1的表达，胰岛素水平和胰岛素抵抗指数是与GLP-2水平密切相关。学者提出在糖尿病前期者GLP-2受损可能会使这些患者的肠道通透性增加，因此增加了内毒素血症和糖尿病相关的炎症[27]。因此，可以假设GLP-2通过增强上皮屏障功能和限制激活驱动炎症的过程延缓胰岛素抵抗的发展。然而，这个假设还需要进一步的验证。endprint

4 小結

GLP-2作为一种肠道营养因子具有广阔的应用前景，而新的证据表明GLP-2在促进动物模型的控制和胰岛素敏感性的重要性，尤其是与肥胖有关的条件。人类研究结果到目前为止仍然不一致，GLP-2对糖代谢潜在的有益作用机制仍有待确立，GLP-2受体活化的有益作用的潜在机制可能也是不完全清楚。因此，未来的研究应阐明GLP-2预防胰岛素抵抗的作用，糖尿病的发展以及考虑与肥胖相关的糖尿病治疗的研究。

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（收稿日期：2017-06-02 本文編辑：苏 畅）endprint