甄俊锋，张 路，曹欣欣，冯 俊，周道斌，林松柏，李 剑

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1国际医疗部 2血液内科，北京 100730

合并副肿瘤天疱疮及闭塞性细支气管炎的单中心型Castleman病临床分析

甄俊锋1，张 路2，曹欣欣2，冯 俊2，周道斌2，林松柏1，李 剑2

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1国际医疗部2血液内科，北京 100730

目的 探讨合并副肿瘤天疱疮及闭塞性细支气管炎的单中心型Castleman病的临床特点，以提高临床医师对此类疾病的认识。方法 汇总分析北京协和医院收治及文献报道的同时合并副肿瘤天疱疮及闭塞性细支气管炎的单中心型Castleman病病例的临床资料、治疗及生存转归数据。结果 共纳入23例患者，男∶女=11∶12，中位年龄31岁(13～56岁)。单中心型Castlman病的病理类型以透明血管型为主(91.4%)，病灶部位以腹盆腔病灶多见(69.6%)，26.3%表现为巨块型病灶。患者多以副肿瘤天疱疮症状首诊(90.0%)，多在Castleman病手术后逐渐出现闭塞性细支气管炎表现。平均随访时间为27.5个月(1～135个月)，患者的中位总生存时间为36.0个月。闭塞性支气管炎所致的呼吸衰竭是主要死亡原因(91.7%)。结论 重视副肿瘤天疱疮症状的早期识别、积极寻找并治疗潜在的Castleman病，有利于避免并发症的出现和死亡。

Castleman病；副肿瘤天疱疮；闭塞性细支气管炎

Castleman病(Castleman’s disease，CD)也称为血管滤泡性淋巴组织增生症或巨大淋巴结增生症，由Castleman等[1]在1956年首次报道并命名。CD按照其组织病理学特征可分为透明血管型、浆细胞型及混合型；按其临床特征可分为单中心型(unicentric Castleman’s disease，UCD)和多中心型(multicentric Castleman’s disease，MCD)。与MCD不同，UCD预后好，多呈惰性过程，经手术切除或局部放疗多可获得完全缓解和长期生存[2]。但是，临床上有一组UCD患者，容易合并副肿瘤天疱疮(paraneoplastic pemphigus，PNP)和/或闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)，常出现呼吸衰竭，预后极差。本研究总结本院收治和文献报道的同时合并PNP及BO的UCD患者的临床特点，以提高临床医师对本类患者的认识。

资料和方法

以“Castleman病”检索北京协和医院2000年1月至2015年6月病历系统，共查询到CD 145例，其中UCD 69例，同时合并PNP及BO的UCD 3例。病理结果均经两位病理科医生复核，根据病案记录或电话随访。以“Castleman disease”、“paraneoplastic pemphigus”、“bronchiolitis obliterans”、“lung involvement”为关键词在PubMed检索1990年后英文文献；并以“Castleman病”、“副肿瘤天疱疮”、“闭塞性细支气管炎”为关键词在中国医院知识仓库检索1990年后中文文献。筛选出有相对详细病历资料的同时合并PNP及BO的单中心型CD病例共20例。CD的诊断和病理学分型需要明确病理结果。PNP的诊断需符合Anhalt[3]提出的诊断标准，即痛性、进展性口腔黏膜损害；典型组织病理学特点如棘层松解、苔藓化、界面性皮炎；抗斑蛋白自身抗体阳性；伴发淋巴增殖性疾病。BO的诊断需有病理学证据，或符合典型的影像学、临床特征。分别收集总结入选病例的年龄、性别、CD病理类型、病灶大小、部位、起病经过、治疗以及转归、PNP的临床特点、免疫学特征、病理特点、BO的临床表现、影像学特点及转归等。

结 果

典型病例

病例1：35岁女性，2015年4月就诊于本院门诊，此前反复口腔溃疡、糜烂，结膜充血，全身皮肤散在红色丘疹半年，影像学检查发现腹膜后巨大占位，外院行手术切除，病理：CD(透明血管型)。皮肤黏膜病变考虑副肿瘤天疱疮。术后皮疹改善，但很快出现气短、活动耐力下降，术后3个月需持续吸氧，间断呼吸机支持。胸部CT提示局部支气管扩张，考虑闭塞性细支气管炎。给予口服强的松每日60 mg，静脉注射环磷酰胺隔日200 mg，口服沙利度胺每日50 mg治疗。1个月后，患者皮疹进一步好转，呼吸系统症状亦有改善，可脱离吸氧，活动耐力较前恢复。患者仍在持续随访中。

病例2：31岁男性，因“口腔溃疡6个月，外阴溃疡、全身皮疹1个月”于2004年2月收入本院。体格检查示：口唇、口腔黏膜弥漫破溃、肿胀、糜烂、脓性分泌物、血痂，阴茎黏膜糜烂，躯干四肢散在红斑、丘疹、破溃，偶见小水疱。皮肤活检病理：角化过度并角化不全，棘层增厚，基质细胞液化，真皮浅层淋巴细胞、组织细胞浸润。直接免疫荧光：C3、IgG沿棘间细胞、基底膜沉积。间接免疫荧光：抗表皮细胞间质抗体(天疱疮抗体)阳性(1∶160)，抗表皮细胞基底膜抗体(类天疱疮抗体)阴性。酶联免疫吸附测定：抗Dsg- 1抗体弱阳性+，抗Dsg- 3抗体阳性++。诊断为PNP，给予口服强的松 1 mg/(kg·d)、静脉注射免疫球蛋白等治疗，皮疹未见好转。腹部CT提示右侧肾上腺占位9 cm×6 cm。手术切除病理证实为CD(透明血管型)。术后皮疹明显缓解。但是，术后半年患者出现气短，胸部影像学提示过度通气，肺功能提示混合型通气功能障碍，临床诊断为BO。

病例3：41岁女性，因“手足红斑脱屑1年，口腔、外阴糜烂溃疡1个月，双眼视物模糊2周”于2004年3月收入本院。体格检查提示结膜充血，口腔黏膜及外阴糜烂、溃疡，手足末端指腹及甲周紫红色、轻度肿胀，表面可见痂屑。皮肤病理：棘层萎缩，棘层细胞内水肿。直接免疫荧光：未见抗体、补体沉积；间接免疫荧光：天疱疮抗体阳性(1∶320)，类天疱疮抗体阴性。酶联免疫吸附测定：抗Dsg- 1、抗Dsg- 3抗体均阴性；胸部CT提示纵隔占位5 cm×4 cm。2004年5月行纵隔占位切除术，病理证实为CD(透明血管型)。术后皮疹明显好转，但患者迅速出现持续干咳、气短，胸部CT提示马赛克样分布的磨玻璃影，肺功能提示混合型通气功能障碍(一秒钟用力呼气量 1.09 L，最大肺活量 2.18 L)，诊断BO，激素再次加量至强的松40 mg/d，并同时予以支气管扩张剂等对症治疗。皮疹改善后持续稳定，呼吸系统症状缓慢进展，2009年2月死于呼吸衰竭。

病例特征

基本资料：本研究共纳入UCD合并PNP及BO病例23例，其中男性11例(47.8%)、女性12例(52.2%)。中位年龄31岁(13～56岁)(表1)。

起病经过：以PNP症状首诊者18例(18/20，90.0%)，其中多数病例(15例)在PNP确诊后发现CD肿瘤，自PNP症状出现至CD诊断的中位时间为6个月(3～17个月)(11例)；自CD手术至BO症状出现的中位时间为1个月(0～12个月)(13例)。1例(病例23)PNP起病的同时即有BO表现，并在3个月后诊断CD。另两例(病例4、11)均于PNP症状后3个月先出现气短，并进展至呼吸衰竭，后发现CD病灶。以CD肿块为首发症状者2例(2/20，10.0%)，病例6腹部包块随访观察3年后出现PNP、合并重症肌无力，手术部分切除腹部包块，病理证实为CD，术后3周出现BO。病例8腹膜后包块活检病理证实为CD，接受放疗，12个月后同时出现PNP和BO(表1)。

CD的临床病理特点：透明血管型21例(21/23，91.4%)，混合型1例(1/23，4.3%)，分型不明1例(1/23，4.3%)。病灶位于腹膜后12例(12/23，52.2%)、纵隔6例(6/23，26.1%)、盆腔3例(3/23，13.0%)、小肠系膜和腹股沟淋巴结各1例(1/23，4.3%)。病灶最大径平均8.29 cm(5～12 cm)(19例)，其中大于5 cm的有16例(16/19，84.2%)，大于10 cm的有5例(5/19，26.3%)。23例患者均无人免疫缺陷病毒感染，仅2例有白介素6结果，均升高，病例1为7.0 pg/ml，病例11为25 pg/ml(<5.9 pg/ml)。

PNP的临床病理特点：所有23例患者均有口腔黏膜损害，13例(13/23，56.5%)有外阴病变，15例(15/23，65.2%)有结膜炎。皮肤受累见于15例(15/23，65.2%)患者，其中9例表现为躯干、四肢或甲周的水泡、溃疡，2例表现为手足扁平苔藓，2例表现为斑丘疹，另2例同时有苔藓样皮疹和红斑或水泡。6例(6/23，26.1%)同时具有上述4处部位受累。17例在病程中曾被诊断为其他疾病，例如感染性口炎、白塞、系统性红斑狼疮、Stevens-Johnson综合征、疱疹病毒感染、天疱疮、类天疱疮、扁平苔藓等。有组织病理学描述者18例，其中14例(14/18，77.8%)有较典型的PNP表现，如棘层松解、角化不良等，其他4例仅见淋巴组织细胞浸润。有直接免疫荧光结果者10例，其中8例(8/10，80.0%)可见免疫球蛋白和补体沉积。间接免疫荧光检测17例，阳性结果见于16例患者(16/17，94.1%)。9例应用免疫印迹或免疫沉淀法检测患者血清，可检测到与相对分子质量210 000、190 000以及250 000、230 000、170 000抗原结合。酶联免疫吸附测定方法检测6例患者，3例检测到经典天疱疮抗体Dsg1、Dsg3抗体阳性。23例患者中，19例(19/23，82.6%)患者至少有上述1项(典型病理学改变、直接免疫荧光、间接免疫荧光、免疫印迹或免疫沉淀)检查结果阳性。除2例未行手术、5例未做具体描述，其他16例中的15例患者在切除CD病灶后皮肤黏膜病变均有所缓解，只有1例继续进展。

BO的临床病理特点：22例患者的BO均以逐渐出现的气短为突出临床表现，另1例患者仅有干咳。除两例(病例1、病例9)有呼吸道症状改善的记录，其他21例即使在CD手术后、自身免疫相关抗体滴度下降、PNP症状改善、积极应用局部及全身治疗的情况下，呼吸道症状仍持续加重。除5例缺乏相关描述外，其他18例均出现呼吸衰竭(有动脉血气结果，或需要呼吸机支持)。14例患者有肺功能检查结果：11例表现为阻塞性通气功能障碍，3例表现为混合性通气功能障碍。15例患者影像学表现中至少有支气管扩张或过度通气中的一项，9例患者兼有两种表现，仅1例(病例20)患者进行了双相CT，可见到特征性的呼气相空气潴留表现。有7例BO的诊断得到病理的证实，其中1例(病例11)为肺移植、原肺切除病理，其余6例均为尸检病理。

其他自身免疫疾病：2例合并重症肌无力(病例6、病例22)，6例在病程中曾出现抗核抗体阳性。

治疗：21例(21/23，91.3%)患者接受CD病灶的手术切除，21例(21/23，91.3%)病程中曾应用激素，10例(10/23，43.5%)曾应用不同类型的免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素A、甲氨蝶蛉、巯唑嘌呤和雷帕霉素等，2例应用过利妥昔单抗，2例使用过沙利度胺，5例应用免疫球蛋白。病例11为唯一行肺移植的患者：男性，14岁，以口腔、生殖器溃疡、结膜炎起病，3个月后出现进行性加重的活动后气短，CT提示纵隔占位，胸腔镜手术切除纵隔占位，同时行肺活检、舌黏膜活检，病理分别证实为透明血管型CD、BO和PNP。术后经一系列抑制免疫、抗炎的治疗，包括大剂量激素、沙利度胺、环磷酰胺、雷帕霉素、血浆置换等，伴随血清抗体滴度下降，皮肤黏膜病变有所减轻，但呼吸困难持续进展至呼吸衰竭，5个月后行肺移植手术，术后随访4个月，未见排异和BO复发，一秒用力呼气量术前最低预测值的13%回升至57%。

转归：平均随访时间为27.5个月(1～135个月)。死亡12例(12/23，52.2%)，11例死于呼吸衰竭、1例(病例22)死于室性心律失常。该组病例的中位生存时间为36.0个月(95%CI=13.9- 58.1)。

讨 论

CD是一种少见的非肿瘤性淋巴增殖性疾病，临床和预后呈现明显的异质性。文献报道，UCD患者占47%～55%[18- 19]，本院病例该比例为47.6%[20]，主要表现为单一部位的淋巴结肿大，90%以上患者无全身症状，局部治疗如手术或放疗可获得长期生存。PNP是一类伴发于肿瘤或淋巴增殖性疾病的、有特征性病理学、免疫学表现的自身免疫综合征。PNP的概念在1990年首次被提出[21]，CD合并PNP的报道最早出现于1995年[22]，此后陆续报道UCD合并PNP、特别是合并肺部受累的病例。该组病例的临床表现、治疗反应和预后情况均迥异于单纯UCD患者，亦有别于MCD患者。CD伴发PNP的比例各报道不一(1.3%～32.4%)[18- 19]，本院报道CD病例合并PNP比例为4.8%[20]。PNP患者中出现肺部受累、闭塞性细支气管炎是预后不良的表现，死亡率可高达90%，手术切除肿瘤病灶、免疫抑制治疗，可减轻皮肤黏膜病变，但呼吸系统病变往往难于纠正、持续进展。

本研究同时合并PNP以及BO的UCD患者的中位年龄为31岁，较其他文献中UCD患者略低(35～41岁)[18- 19]。病理类型以透明血管型为主，与文献[18- 19]相符。研究表明60%～75%的UCD病灶发生于纵隔[18- 19]，但本研究患者中有超过一半(16例，69.6%)的病灶位于腹腔(腹膜后或腹盆腔)，纵隔病变和外周病变少见。巨块型病灶常见，平均最大径为8.29 cm。上述特征使本研究患者的原发病灶更少出现局部症状而难于被早期发现。临床上，本研究患者绝大多数都以皮肤黏膜病变为首诊原因，但PNP出现至呼吸系统受累的中位时间不足12个月。CD手术至呼吸系统症状出现的中位时间仅为1个月。而2例以腹部包块为首发表现的患者，自发现腹部包块至出现皮肤黏膜损害，分别经历了1年和3年时间。因此，可以推测PNP和BO是Castleman病相对后期的并发症，早期诊断并手术切除原发病灶有利于避免继发的自身免疫反应、PNP和BO的发生。

PNP的皮肤黏膜损害具有比较特征性的分布和表现特点。口腔黏膜损害是其最具特征性和最为常见的表现，其他部位黏膜损害如外阴、结膜也可见于一半以上的病例。累及皮肤者的表现多样，如斑丘疹、破溃、水疱或者扁平苔藓，但多不具备特征性。本研究患者往往首诊于皮肤科，因为缺乏原发疾病的表现，常被诊为其他皮肤科疾病，如白塞病、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、Stevens-Johnson综合征等，致使延误对原发疾病的诊治。本研究自PNP表现至CD的诊断中位时间为6个月。PNP的病理及免疫学也颇具特征性。82.6%的病例具有至少一项辅助检查的阳性结果，例如组织病理学、直接免疫荧光、间接免疫荧光、免疫印迹或免疫沉淀，这可以为诊断提供有力支持。PNP的病因尚不明确，部分研究者认为PNP患者体内某些肿瘤组织异常表达斑蛋白家族，机体产生抗肿瘤抗原的抗体，可与皮肤中的桥粒蛋白成分发生交叉反应而导致疾病发生[23- 24]。本研究16例有记录的患者，在手术切除CD病灶后，15例皮肤黏膜病变缓解，也支持该理论。

BO导致的呼吸衰竭是本研究病例的主要死亡原因，本研究的死亡率52.2%远高于既往研究中CD病例的死亡率(10.4%～32.7%)[18- 20]，但低于部分CD合并PNP及BO的病例报道(84.6%)[11]，可能与各文献随访时间不一致、未能观察到远期结局有关。与文献相似，本研究病例一旦出现呼吸系统受累，即使手术切除原发病灶、应用较强的免疫抑制治疗，仍无法逆转肺内病变的进展，均出现呼吸衰竭。有研究证实，PNP患者的血清抗体与细支气管上皮细胞抗原的相互作用是BO发生的病理基础[7]。病例11[10]患者在多种免疫抑制治疗无效的情况下，进行肺移植，获得了肺功能的恢复，移植可能是终末期肺受累的患者的唯一选择，然而，肺移植本身是BO发生的因素，合并PNP病史的肺移植患者BO再发的风险是否更高，尚需要更多的临床观察和研究。目前CD的治疗尚无一致的标准，相较于传统的化疗药物，免疫调节剂、靶向药物等可能是治疗尝试的新方向。

综上，合并PNP以及BO的UCD患者有其独特的临床和病理学特征，PNP往往是其首发表现，而BO是最重要的预后因素和致死原因。PNP和BO可能是UCD比较后期的并发症，重视PNP症状的早期识别、积极寻找潜在的淋巴增殖性疾病，有利于避免并发症的出现和死亡。

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Clinical Analysis of Unicentric Castleman’s Disease with Paraneoplastic Pemphigus and Bronchiolitis Obliterans

ZHEN Junfeng1，ZHANG Lu2，CAO Xinxin2，FENG Jun2，ZHOU Daobin2，LIN Songbai1，LI Jian2

1Department of International Medical Services，2Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LI Jian Tel: 010- 69155549，E-mail: lijian@pumch.cn

Objective To investigate the clinical features of unicentric Castleman’s disease(UCD)with paraneoplastic pemphigus(PNP)and bronchiolitis obliterans(BO).Method Data of UCD patients with PNP and BO from Peking Union Medical College Hospital were retrospectively analyzed，along with literatures review.Results Totally 23 cases(11 males and 12 females)were enrolled.The median age was 31 years(13- 56 years).The most common pathological type was hyaline-vascular variant(91.4%)，and most tumors located in abdominopelvic cavity(69.6%).Considerable cases presented bulky masses(26.3%).Most cases were first diagnosed on presentation with the symtoms of PNP(90.0%).BO was characterized by progressive dyspnea after excision of CD lesions.The average follow-up duration was 27.5 months(1- 135 months).The median overall survival time was 36.0 months(95%CI=13.9- 58.1).Respiratory failure was the dominant cause of death(91.7%).Conclusions PNP should be considered among those patients with specific oral or cutaneous lesions.Earlier diagnosis and treatment of latent UCD are important for reducing complications and deaths.

Castleman’s disease; paraneoplastic pemphigus; bronchiolitis obliterans

492-498

北京协和医院杰出青年基金(JQ201508)Supported by the Outstanding Youth Fund of Peking Union Medical College Hospital(JQ201508)

李 剑 电话：010- 69155549，电子邮件：lijian@pumch.cn

R557+.4

A

1000- 503X(2017)04- 0492- 07

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.04.006

2016- 06- 28)