陈庆贤，陈海，刘丽霞，沈芝君，林红满

(海南西部中心医院，海南儋州571700)

左乙拉西坦与拉莫三嗪治疗丙戊酸无效型成人难治性癫痫部分性发作的效果比较

陈庆贤，陈海，刘丽霞，沈芝君，林红满

(海南西部中心医院，海南儋州571700)

目的 比较左乙拉西坦、拉莫三嗪治疗丙戊酸无效型成人难治性癫痫部分性发作的临床效果。方法 选取丙戊酸无效型成人难治性癫痫部分性发作患者120例，随机分为左乙拉西坦组55例与拉莫三嗪组65例。两组均维持原有丙戊酸治疗方案，左乙拉西坦组加用左乙拉西坦、拉莫三嗪组加用拉莫三嗪，均连续治疗6个月。比较两组治疗效果；治疗前后进行脑电图检查，计数20 min内清醒期脑电图痫样放电(IEA)次数，统计与治疗前比较IEA消失、减少≥50%、减少<50%、无变化、增加的患者比例，计算α节律及δ、θ、α、β各频段功率；统计持续用药3、6个月用药保留率；记录两组用药期间不良反应发生率。结果 拉莫三嗪组总有效率80.00%(52/65)，左乙拉西坦组为69.09%(38/55)，两组比较P>0.05。持续用药6个月结束时，两组IEA消失、减少≥50%、减少<50%的患者比例比较P均>0.05；拉莫三嗪组IEA无变化及增加的患者比例均大于左乙拉西坦组(P均<0.05)。两组治疗前后α节律及δ、θ、α、β频段功率均无明显变化，组间及组内比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。左乙拉西坦组、拉莫三嗪组用药3个月时用药保留率均为100%；用药6个月时分别为60.00%(33/55)、76.92%(50/65)，组间比较P<0.05。治疗期间，左乙拉西坦组不良反应以嗜睡多见，拉莫三嗪组以皮疹多见，但两组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 左乙拉西坦与拉莫三嗪对丙戊酸无效型难治性癫痫部分性发作的治疗效果相当。

难治性癫痫；丙戊酸无效型癫痫；左乙拉西坦；拉莫三嗪；脑电图；成年人

癫痫是由多种原因引起的慢性脑部疾病，表现为神经元过度同步放电，以反复发作性、短暂性中枢神经系统症状为特点[1，2]。目前，临床对1～2种抗癫痫药物治疗失败的难治性癫痫患者建议添加第三种新型抗癫痫药物进行干预，但对抗癫痫药物的选择尚存在争议。左乙拉西坦、拉莫三嗪均为临床常用新型抗癫痫药物，前者为吡拉西坦类似物，具有广谱抗癫痫活性，且起效速度快、安全性高、患者耐受性佳[3]；后者为弱叶酸拮抗剂，属三氮杂苯类化合物，可通过阻滞钠通道，稳定细胞膜，阻止兴奋神经介质释放，对部分性发作癫痫疗效较好[4]。本研究比较左乙拉西坦、拉莫三嗪治疗丙戊酸无效型成人难治性癫痫部分性发作的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年4月～2015年3月海南西部中心医院收治的丙戍酸无效型成人难治性癫痫部分性发作患者120例，男60例、女60例，年龄19～65(32.6±8.9)岁，病程1～10(5.5±3.7)年，癫痫发作频率>4次/月，持续时间<1 min/次，有癫痫家族史12例，头颅影像学异常62例。纳入标准：经临床及脑电图检查确诊为癫痫，并符合国际抗癫痫联盟癫痫部分性发作标准[5]；年龄>18岁；予大剂量丙戊酸治疗超过3个月仍无效；接受左乙拉西坦或拉莫三嗪添加治疗；临床资料完整。排除标准：严重躯体疾病；继发全身性发作；颅内占位性病变；严重心、肝、肾、肺疾病；血管畸形；严重神经系统器质性病变；恶性肿瘤；过敏体质；妊娠及哺乳期女性；服药依从性差；既往已服用左乙拉西坦或拉莫三嗪。将患者随机分为左乙拉西坦组55例和拉莫三嗪组65例，两组基线资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均维持原有丙戊酸治疗方案(丙戊酸钠起始剂量10 mg/kg，1次/d，保证血药浓度为50～100 μg/mL)不变。左乙拉西坦组加用左乙拉西坦，初始剂量250 mg/次、2次/d，服药2周增量至500 mg/次、2次/d，再过2周增量至1 000 mg/次、2次/d，再过2周增量至2 000 mg/d、2次/d，维持2 000 mg/d、2次/d稳定服用12周；随后逐渐减量至500 mg/次、1次/d，服药2周减量至250 mg/次、2次/d，维持250 mg/次、2次/d连续治疗6个月。拉莫三嗪组加用拉莫三嗪，初始剂量50 mg、1次/d，服药2周增量至50 mg/次、2次/d，此后1～2周增量100 mg，维持200～400 mg/d(2次/d)，疗程为6个月。

1.3 相关指标观察 ①临床疗效：参照治疗周期内每周癫痫部分性发作次数评定治疗效果。控制：无癫痫部分性发作；显效：癫痫发作频率减少≥75%；好转：癫痫发作频率减少50%～<75%；无效：癫痫发作频率减少<50%；加重：癫痫发作频率增加>25%。总有效率=(控制+显效+好转)/总例数×100%。②脑电图相关指标：治疗前、治疗6个月结束时均采用美国Nicolet system 32导视频脑电系统进行脑电图检查，计数20 min内清醒期脑电图痫样放电(IEA)次数，统计与治疗前比较IEA消失、减少≥50%、减少<50%、无变化、增加的患者比例。脑电图频域为0.5～30 Hz，包括δ(0.5～3.8 Hz)、θ(4～7.8 Hz)、α(8～12.8 Hz)、β(13～30 Hz)频段，计算α节律及各频段功率[6]。③用药保留率：统计两组持续用药3、6个月患者所占比例，即用药保留率。④不良反应：记录两组用药期间不良反应情况，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组疗效比较 拉莫三嗪组控制36例、显效9例、好转7例、无效8例、加重5例，总有效率80.00%(52/65)；左乙拉西坦组控制21例、显效9例、好转10例、无效8例、加重9例，总有效率69.09%(38/55)；两组总有效率比较P>0.05。

2.2 两组脑电图相关指标比较 持续用药6个月结束时，两组IEA消失、减少≥50%、减少<50%的患者比例比较P均>0.05；拉莫三嗪组IEA无变化及增加的患者比例均大于左乙拉西坦组(P均<0.05)；见表1。两组治疗前后α节律及δ、θ、α、β频段功率均无明显变化，组间及组内比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；见表2。

表1 两组持续治疗6个月时IEA变化比较[例(%)]

注：与拉莫三嗪组比较，*P<0.05。

表2 两组治疗前后α节律、脑电图频段功率(个

2.3 两组用药保留率比较 左乙拉西坦组、拉莫三嗪组用药3个月时用药保留率均为100%；用药6个月时分别为60.00%(33/55)、76.92%(50/65)，组间比较P<0.05。

2.4 两组不良反应发生率比较 治疗期间，左乙拉西坦组不良反应以嗜睡多见，拉莫三嗪组以皮疹多见，但两组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

癫痫为神经科常见病，我国每年新发癫痫病例达40万，以部分性发作癫痫常见，患者首发症状及脑电图变化多局限于单侧大脑半球，此部位神经元过度兴奋，出现快速放电，导致兴奋灶快速扩散至附近正常脑组织，引起局灶性或继发性全身性癫痫发作。目前认为癫痫的发生与过度惊吓、脑外伤、脑炎、先天性脑部发育不良、脑肿瘤等有关[7]。对癫痫患者的治疗主要以抗癫痫药物为主，丙戊酸、苯妥英钠、卡马西平均为临床常用的传统抗癫痫药物。丙戊酸为不含氟广谱抗癫痫药物，对各类癫痫均有较好的干预效果，且口服吸收快，是原发性大发作及失神小发作的首选药物，但其对简单部分性发作或复杂部分性发作癫痫患者的疗效有限[8]。

近年有研究认为，对难治性癫痫患者可通过使用大剂量抗癫痫药物或联合用药的方式来提升治疗效果，以改善患者预后[9]。Kanemura等[10]认为，对给予恰当、足量抗癫痫药物(单药)治疗无效的难治性癫痫患者可通过添加使用第二种抗癫痫药物进行干预，以控制癫痫发作频率。左乙拉西坦、拉莫三嗪均为新型抗癫痫药物，对难治性癫痫疗效显著，且安全性较高[11]。左乙拉西坦为吡咯烷酮衍生物，类似吡拉西坦，抗癫痫活性高，药代动力学理想，且耐受性、安全性均较高。左乙拉西坦具有全新的抗癫痫机制，其作用靶点为中枢神经突触囊泡蛋白2(SV2)。SV2蛋白是参与细胞信息传递的关键蛋白，可通过促进分泌性囊泡释放来促进神经递质的正常传递[12]。SV2包括A、B、C三个亚型，其中SV2A在癫痫发作中具有关键性作用。左乙拉西坦可与SV2A结合，发挥抗癫痫作用，且其口服生物利用度可达100%，不受药物相互作用的影响，起效速度快。研究发现，左乙拉西坦可快速透过血脑屏障，其脑脊液浓度及血药浓度呈剂量依赖性，部分经由肾脏排出，部分则通过非活性水解产物消除，患者耐受性较高[13]。拉莫三嗪为钠通道高能阻滞剂，属叶酸拮抗剂，为苯三嗪衍生物，主要通过阻断电压依赖性钠离子通道，稳定兴奋性突触前膜，阻断大脑皮层神经元钙离子通道，减少兴奋性神经递质释放，减少异常放电，尤其对天冬氨酸与谷氨酸释放的控制效果好，在难治性癫痫患者应用相对广泛。拉莫三嗪对人体肝、肾功能影响小，具有广谱、高效及安全性高的优势。但目前对左乙拉西坦、拉莫三嗪在难治性癫痫部分性发作患者中的用药效果尚存在争议。

本研究结果显示，拉莫三嗪组总有效率略高于左乙拉西坦组，但两组比较差异无统计学意义，与Mohamed等[14]研究结论相近。脑电图检测发现，左乙拉西坦、拉莫三嗪组癫痫发作期间IEA均被显著抑制，但拉莫三嗪组IEA无变化及增加的患者比例均明显高于左乙拉西坦组，提示左乙拉西坦对难治性癫痫部分性发作患者发作期间癫痫波的抑制效果更佳，分析原因主要与左乙拉西坦能够使β相对功率下降、δ频带相对功率增加有关，与夏敏等[7]研究结果相似。但两者对α节律及各频段功率均无明显影响，表明左乙拉西坦、拉莫三嗪对难治性癫痫部分性发作患者脑电图影响相似；药物保留率比较结果显示，拉莫三嗪组用药6个月用药保留率高于左乙拉西坦，可能与拉莫三嗪用药耐受性较高有关。此外，两组用药期间各不良反应发生率均相近，左乙拉西坦组以嗜睡多见，拉莫三嗪组则以皮疹多见，提示两药安全性均较好。

综上所述，对丙戊酸无效型难治性癫痫部分性发作患者加用左乙拉西坦、拉莫三嗪均可获得较好的治疗效果，安全性较高。

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2016-10-28)