陈 涛，肖 梦，杨 静，秦 宇，王大燕，舒跃龙

厄尔尼诺-南方涛动现象与流行性感冒联系的系统评价

陈 涛1，肖 梦2，杨 静1，秦 宇3，王大燕1，舒跃龙1

目的 调查分析既往及正在执行的厄尔尼诺-南方涛动现象(El Nio-Southern Oscillation，ENSO)与流行性感冒关联的相关研究，并评价ENSO对流行性感冒相关指标(如流感流行高峰的出现时间、流感样病例报告人数等)的影响，为进一步开展天气及气象因素影响流感病毒传播研究提供依据和建议。方法 计算机检索MEDLINE, EMBASE, Science Direct, HEED、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、万方学位论文全文数据库，查找1988～2016年10月已发表的关于ENSO与流行性感冒联系的文献，并运用循证医学方法进行文献数据提取和分析。结果 共检索到78篇文献，其中符合纳入标准的已发表文献10篇。二次文献研究显示，出现ENSO与流感大流行的发生，流感高峰的出现时间，流感样病例就诊数及重症死亡数都有较大关联，且El Nio和La Nia现象对流感相关指标的影响也不尽相同。结论 从纳入研究的已发表文献分析结果来看，ENSO与流行性感冒相关指标之间有较强的相关性。

ENSO；流行性感冒；联系；系统评价

流行性感冒是一种季节性流行特征非常明显的呼吸道传染病，目前，已有多项研究描述并分析了流行性感冒病毒传播、流感疫情暴发、流感样病例(ILI)就诊率的季节特征及其与ENSO的关系，并对气象条件或气象因子对流感发病率的影响程度进行了初步探索，甚至一些研究建立了流感相关指标与ENSO之间的预测模型[5]。然而，大多数文献仅侧重于描述流感与气象因子关系的分析研究，且多局限在较小的区域范围内，无法准确估计受ENSO影响前后流感相关指标的差异性。为全面了解流感病毒传播、流感疫情暴发、ILI就诊率与ENSO的关系，以及评价极端气象下流行性感冒的流行特征，有必要采用系统评价的方法，全面收集和系统描述全世界已经开展的研究。

本研究旨在全面描述ENSO发生与流感大流行、流感疫情暴发、ILI就诊数、流感病毒传播的关系及评价。

1 资料与方法

本研究借鉴循证医学系统评价方法，对文献进行全面回顾和评价。

1.1 文献资料收集及评价

1.1.1 文献检索策略 本研究搜索了以下数据库: MEDLINE, PUBMED, EMBASE, Science Direct, HEED,CBM disc,Wanfang database，截止时间2016年10月。英文检索词包括: Influenza, activity, mortality, pandemics, outbreaks, morbidity, ILI, epidemiology, annual peak, seasonality characterizing, ENSO (El Nio-Southern Oscillation), El Nio, La Nia, climate, weather, season, hot, cold, dryness, wetness, global atmospheric, oceanic circulation, connection, variability, association, hypothesis, patterns, affection. 同时使用主题词和自由词合并检索，并由数据库检索专业人员完成。数据库电子检索策略见表1。

表1 电子检索策略(以Medline为例)

Tab.1 Electronic retrieval strategy (take Medline as an example)

1.Influenza[Mesh],ti,ab2.activityORmortalityORpandemicsORoutbreaksORMorbidityORILIORepidemiologyOR(annualpeak)OR(sea-sonalitycharacterizing),ti,ab3.1AND24.ENSO(ElNiño-SouthernOscillation)OR(ElNiño)OR(LaNiña),[Mesh],ti,ab5.climateORweatherORseasonORhotORcoldORdrynessORwetnessOR(globalatmospheric)OR(oceaniccircula-tion),ti,ab6.connectionORvariabilityORassociationORhypothesisORpatternsORaffection,ti,ab7.4OR5OR68.3AND7

1.1.2 纳入与排除标准 同时满足以下条件的研究被采纳：1)主题范围与ENSO和流感关系相关的基础研究、创新性活动或项目等；2)研究对象为ENSO或厄尔尼诺(El Nio)和拉尼娜(La Nia)其一者与所有流感、禽流感相关指标的关系；3)研究类型：原始研究(定性和定量研究)，政策、法规、法律，技术报告，个案报告，专著等，排除个人观点、评论等，同时排除无全文的各种文献资料。4)语种：中文和英文文献。(文献数据筛选流程见图1，数据纳入标准见表2)

图1 文献数据筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature data filtering

1.1.3 预试验 从检索到的文献中随机抽取2篇文献，两名研究人员分别独立地按照纳入排除标准进行筛选，并根据预先设计好的质量评价标准和数据提取表对纳入的文献进行质量评价和提取所需的数据。然后比较各自的结果，讨论筛选、质量评价及数据提取过程中遇到的问题及结果的差异，并进一步修改和完善数据提取表。

1.1.4 文献质量评价 每篇文献均由两名评论员独立提取和评价，意见不一致时通过讨论或第三方解决。参照STROBE的标准，主要从研究问题是否清晰，方法学是否明晰适宜，数据是否可靠，结果及结论是否有针对性等方面对文献进行质量评价。将纳入的研究分成A、B、C三个等级，A级：高质量，可信的，没有严重影响研究结果的因素；B级：中等质量，对研究结果有一些不确定因素；C级：低质量，存在严重影响研究结果可信度的因素。

1.1.5 数据的提取 根据分析的需要及文献的数据信息，预先设计数据提取表并通过预试验进行调整。主要包括文献一般情况、方法学、主要内容、主要结果和结论等。然后对提取的资料进行检查核对。

表2 数据纳入标准

Tab.2 Inclusion criteria of data

研究目的标准纳入检索和提取的数据1.描述ENSO气象条件下流行性感冒的流行特征对在ENSO发生的条件,与流感相关的指标的定性定量监测结果。ENSO发生时,流感大流行、流感流行高峰、流感发病率及超额死亡率等数据描述性2.评价流感相关指标和ENSO的关系ENSO相关指标与流感相关指标的监测数据相关性分析,ENSO现象出现前后流感相关指标的对比分析ENSO相关指标与流感数据的相关性分析结果,流感指标受ENSO影响的差异性分析结果3.探求ENSO对流感影响的机制明确提出ENSO直接或间接影响流感相关的证据ENSO影响流感传染源、传播途径及易感人群的结论

1.1.6 分析方法 采用Excel建立评价表数据库，并只对质量评分为A级和B级的研究进行最后的定性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果与文献描述 已发表文献中，共检索到10篇英文文献，0篇中文文献；其中2篇为学位论文，2篇质量评价等级为A级，8篇为B级。纳入的文献主要为描述性研究，其中主要数据主要来源于国家哨点医院和实验室的监测资料，详细阐述研究方法的有3篇文章。由于专门针对某个指标无重复的文献报道，因此无法做Meta分析。纳入文献的基本特征见表3。

2.2 ENSO气象条件下流行性感冒的流行特征及其联系

2.2.1 流感大流行 纳入的文献发现，在中国或俄罗斯，所有调查的1958-1969年间，共发生8次流感大流行。一起非常强烈的El Nio事件会在世界不同地方造成极度干燥或湿润的气候。这8次流感大流行都是发生在出现非常强烈(6级)和中等强度(3-4级)的 El Nio事件之后，仅1968-1969年的流感大流行对应一个接近中等强度(1级)的El Nio事件，但这可能是受1968年之前在监测El Nio数据的热带地区有5个活动力较强的火山喷发的影响。16个El Nio事件中只有8个，之后有流感流行，说明强烈的El Nio事件时间上与流感大流行有关联的可能性只有50%[6]。尽管后发生的4个非常强的El Nio事件(1982-1983、1987、1992-1993、1997-1998年)之后没有紧随发生流感大流行，但是新报告的禽流感和猪流感仍然是个相当大的风险[6]。另外，Jefferey Shaman等人发现，1918年、1957年、1968年、2009年发生的四个大流行之前，在赤道太平洋地区都有La Nia现象造成的海水温度低于正常值[7]。该研究还认为流感大流行发生之前出现的的应该是La Nia现象，而不是El Nio现象[7]。

表3 纳入文献的基本特征

Tab.3 Basic characteristics of literatures included

作者发表年份作者国家流感数据类型数据分析方法研究结果问题123HassanZaraket[3]2007日本流感样病例;及活动高峰时间Fisher确切概率检验(双侧)以及Scheffe多重比较ENSO年份期间的平均峰值周明显早于未发生ENSO的年份。●CecileViboud[4]2004法国流感发病率;肺炎和流感(P&I)超额死亡数;超额死亡率数据;流行病毒亚型使用Smirnov检验验证自相关的假设;将线性回归模型用于每周的ILI发病率传播的亚型和ENSO的量级都与流感流行的影响有联系。●K.-M.Choi[5]2006美国加利福尼亚州特定县的每日死亡记录随机的流行模型(依据随机域论和Bayes-ian最大熵映射法)流感风险时空变化和气候变化之间有显著相关性。●AdrianoMazzarella[6]2010中国、俄罗斯过去400年间发生的8个无歧义的流感大流行的事件统计;尼尔尼诺事件的统计康托点集法(用于计算长度t的时间序列的R值百分数的对数)强烈的ElNiño事件时间上有关联的流感大流行的可能性只有50%。●●JeffreyShaman[7]2011东南亚4次人类流感大流行(1918,1957,1968,and2009)统计采用拔靴法评估流行年份平均值的统计学意义ENSO事件对候鸟健康和行为的影响可能是一种方式,通过这种方式,大范围的环境改变了流感病毒重组以及和人类宿主交叉重配的可能性。●●OlusegunStevenAyodeleOluwole[8]2015全球31个国家流感病毒阳性标本的时间序列;多元厄尔尼诺-南方涛动指数;ENSO数据;流感数据使用小波分析的方法分析时间序列;雷氏检验;沃森双侧检验南北半球的季节性流感流行均在ENSO之后发生,存在一定的时间滞后性;流感和ENSO事件在两个半球的31个国家都呈现出有规律的变化;季节性流感流行的严重程度在出现ElNiño现象期间增加,而在LaNiña现象的期间降低。●●AriePonceManangan[9]2006美国流感发病率;流感死亡率;P&I死亡率—纽约同样表现出P&I死亡率与气候上的短期动态间的联系。●DaisukeOnozuka[10]2014日本福冈哨点医院每周流感病人的临床数据小波分析;交叉小波相关性分析;小波变换分析;蒙卡特罗法日本福冈每月流感发生率与ENSO活动之间表现出一种不稳定的联系。●●●ShengLi[11]2011中国香港ILI%;流感病毒检测阳性率基于个体的随机模型;动态线性模型、累积和控制图的方法共同决定流行时期的开端;自回归移动平均模型在亚热带地区的香港,ENSO在冬春季带来更多的降雨,但并未探查到流行开端与每日相对湿度、温度的明显联系,也未发现ENSO与流感发病率的联系。●●●AntoineFlahault[12]2004法国、美国国家肺炎和流感(P&I)超额死亡率数据将线性周期性回归模型用于1971-1997年每周P&I死亡率的时间序列(包含导致季节性的长期趋势和调和系数)在法美两国,发生在10个出现LaNiña现象的年份的流感和肺炎的超额死亡数明显高于16个发生厄尔尼诺现象的年份。●

2.2.2 流感流行高峰周次 在国际上通常使用流感样病例作为流感活动的标志的研究，Hassan Zaraket等人收集了日本1983-2007年25个年度的流感样病例监测数据，进行了流感高峰活动和ENSO的联系的长期时间序列分析[3]。在纳入研究的25个流感季节中有11个年度发生了ENSO，14个年度未发生。与一般情况相比，11个发生了ENSO的年份中有10个比一般情况下的流感流行高峰周出现得早一些，而14个未发生ENSO的年份中，仅6个比一般情况的流感流行高峰出现得早(Fisher精确概率法双侧检验，P=0.03)[3]。在发生ENSO的年度，平均的峰值周为4.5±0.9(n=11)；未发生ENSO的年度，均值为7.6±2.9(n=14)，前者的平均峰值周明显早于后者。但发生El Nio事件(n=5)和La Nia事件(n=6)年度的峰值平均周次(均值分别为4.8±1.3和4.2±0.4)没有显著差异(Scheffe’s两两比较得出：两组之间P=0.85，差异无统计学意义)[3]。证明早期的流感活动高峰的出现早晚与ENSO年和/或大规模流感流行有关。

2.2.3 流感发病人数及发病率 在法国，有ENSO发生的1984-2002年间有18个流感流行季节，其中，10个发生于La Nia阶段，平均每年的ILI就诊数为370万，多于8个发生于El Nio阶段的平均每年的ILI就诊人数180万。流感发病率、ILI就诊率在出现La Nia现象的年份高于出现El Nio现象的年份[4]。另外一项针对于1996-2005年间美国东南及东北部的9个流感流行季节的研究也表明，季节性的ENSO与流感的患病率有显著联系[9]。2000-2012年间，日本福冈每月流感发生率与ENSO活动之间则表现出一种不稳定的联系[10]。但是在位于北半球亚热带的中国香港并没有发现ENSO与流感发病之间的联系，这也许与ENSO对香港的气象条件影响与欧洲和美国不一样有关，也可能与纳入研究数据中的流行季节数较少有关系[11]。

2.2.4 流感超额死亡率 在法国和美国，发生在出现La Nia现象的年份(n=10)的流感和肺炎的超额死亡数(法国为3 530±654；美国为8 290±900)明显高于发生厄尔尼诺现象的年份 (n=16)(法国为1 856±574；美国为4 919±977)，(Wilcoxon rank test，法国P=0.05，美国P=0.03)[12]。

Ce’cile Viboud等人的研究发现，P&I死亡率的时间序列与气候之间不存在导致假联系的自主相关性，因此该关联可能是成立的(P=0.25)[4]。

2.3 发生ENSO与流感指标异常的可能原因 研究表明，ENSO与流感指标异常有一定的关系。流感发生的3个要素(传染源、传播途径、易感人群)均受到了ENSO事件的影响。

2.3.1 ENSO事件对病原体的影响 在欧洲冬天出现La Nia事件也被认为影响了当地的气象条件，导致低气温和高湿度，从而导致流感病毒存活更长久[4]。人流感病毒随着其表面蛋白基因受到选择压力的作用发生点突变而在不断的变化，气候条件可能会影响其抗原漂移的机制[12]。

2.3.2 ENSO对宿主的影响 有研究表示在发生La Nia事件期间改变了东南亚地区的鸟类的种群密度[12]和数量，鸟类身体状况及病毒携带情况，候鸟的中途停留时间(使之有更多的时间与当地居民接触)，这是流感病毒基因组混合、重配的关键；在发生La Nia现象期间改变了鸟类的种类构成(从而迁徙时携带或产生了新的病毒)[7]，已有研究靠检测鸟类种类构成和鸟类停留处的水源检测出的病毒证明，改变了水生环境可促进禽流感和猪流感的粪口感染及病毒的重配[7]。

2.3.3 ENSO对传播途径及易感人群的影响 一般认为ENSO造成的天气异常如相对湿度降低，空气温度降低和紫外线辐射减弱，使人群对病毒的免疫能力减弱[12]、室内拥挤程度增加和日常活动行为的改变，从而在ENSO循环的过程中为病毒传播创造更好的条件，继而形成早期的流感活动高峰。尽管还没有对这些假设直接进行过明确地验证[6]。

3 讨 论

已发表的文献显示，出现ENSO与流感大流行的发生，流感高峰的出现时间，ILI就诊数及重症死亡数都有较大关系，但El Nio和La Nia现象对流感相关指标的影响也不相同，通常来说，在出现La Nia现象的年度，流感发病率、流感和肺炎的超额死亡数高于出现El Nio现象的年度。

全球有报道多项研究分析流感与气象因子关系，其中着重气温、降水、风速、湿度等气象条件对流感病毒传播的影响最大的相关性分析。低温和高温都不利于流感病毒的传播。降水对空气中的病毒有冲刷作用，风速大时由于空气流动速度加快，有利于空气中流感病毒浓度的稀释，对流感疫情的暴发有遏制作用。此外，空气湿度与病毒活动关系也较为密切，相对湿度较高时虽然病毒的传染性较强，但持久性降低[4,13-15]。也有来自欧洲的研究表明环境中户外紫外线水平变化被认为是影响流感流行的相关因素，机制是通过改变人体内维生素D的合成效率[16-17]。推测ENSO作为极端的天气现象改变了当地的气象条件，从而影响到对流感以及禽流感病毒的存活条件是这些研究结论的原因。

有报道从2014年5月开始一直持续至2016年的最长EI Nio年，已达极强EI Nio事件的标准，而La Nia事件的出现的概率却在2016年春天开始增加[18]。而中国流感监测网络报告的季节性流行性感冒的监测数据以及2016年以来人感染H7N9禽流感病例报告数显示，2016-2017年度冬春季流感流行高峰以及禽流感病例报告数的高峰期都早于往年[19]。这中间的科学相关性值得继续深入研究。

纳入文献的研究数据资料多来源于哨点医院监测数据及国家疾病报告系统，缺乏很好地针对流感患病人群及ILI病例的实施性研究，如设立可比的对照，进行ENSO前后的对照调查，结合定性定量调查方法等；影响流感传播的各种生态学及社会、经济、文化因素繁多，种种因素都为ENSO对流行性感冒的影响评价工作带来困难。因此，需要做好信息收集和建立指标评价、并发展好的评价方法，从而进行全面科学的相关性评价。

4 局限性

已发表文献中符合纳入评价标准的数量十分有限，而其中更少有严格设计、论证强度较高的定量研究报告，更未发现有针对这些研究的系统评价报告。在检索到的已发表文献中，部分的研究数据来源欠全面和可靠；没有集中对某个流感活动的相关指标进行评价，样本量小。由于纳入研究较少，且不同地区受El Nio或La Nia事件影响程度不一样，难以得出不同地理位置受ENSO影响差异。气象变化和ENSO的出现对全球不同地理位置的影响并不一致，不同研究的数据也仅仅支持特定的地域。

但是本次研究的发现，仍可为ENSO事件与流感、禽流感病毒的活动联系提供建议，并为有可能在发生下一个El Nio事件时候，利用流行病学来做适当的预防措施。

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Associations between ENSO and influenza: a systematic review

CHEN Tao1, XIAO Meng2, YANG Jing1, QIN Yu3, WANG Da-yan1, SHU Yue-long1

(1.WorldHealthOrganizationGlobalInfluenzaCollaborationCenterforReferenceandResearch,NationalInstituteforViralDiseaseControlandPrevention,CollaborationInnovationCenterforDiagnosisandTreatmentofInfectiousDiseases,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention/KeyLaboratoryforMedicalVirology,NationalHealthandFamilyPlanningCommission,Beijing102206,China;2.SchoolofPublicHealthandManagement,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 3.ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention;Beijing102206,China)

We reviewed the past and on-going researches related to the relationship between El Nio-Southern Oscillation phenomenon (ENSO) and influenza, and evaluated the impact of ENSO on influenza-related indicators (such as the peak time of the influenza emergence and influenza-like illness and so on), to provide evidences and suggestions for the further work of effects of weather and meteorological factors on influenza virus transmission. MEDLINE, EMBASE, Science Direct, HEED, CBM disc,and Wanfang were searched for researches from 1988 to October 2016 on connection between ENSO and influenza. Referring to systematic review in Evidence-Based Medicine, the enrolled literatures were systematically reviewed and qualitative studies were integrated. Results showed that there were totally 78 documents which have been retrieved, and 10 were brought into this article. Secondary literatures suggested that there was a strong correlation between ENSO occurrence and an influenza pandemic, the peak time of the influenza emergence, ILI visits count and a greater number of deaths associated with severe, and the El Nio and La Nia on the impact of influenza-related indicators were not same. There is a strong correlation between ENSO and some influenza-related indicators.

ENSO; influenza; association; systematic review Supported by the US NIH Cooperation Program: Risk Study on Human Infection with Avian Influenza in Poyang Lake Area Corresponding author: Shu Yue-long, Email: yshu@cnic.org.cn

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.03.002

舒跃龙，Email: yshu@cnic.org.cn

1.中国疾病预防控制中心 病毒病预防控制所 世界卫生组织全球流感参比和研究合作中心，感染性疾病诊治协同创新中心，卫生和计划生育委员会医学病毒和病毒病重点实验室，北京 102206； 2.重庆医科大学公共卫生与管理学院，重庆 400016； 3.中国疾病预防控制中心，北京 102206

R181

A

1002-2694(2017)03-0195-07

2017-02-20 编辑：林丹

鄱阳湖地区人感染禽流感风险研究(美国NIH合作项目)资助