王佩玉，赵军招，林佳，卢亦彬，郑九嘉，金聪聪，金武敏

（1.温州医科大学附属第一医院 生殖医学中心，浙江 温州 325015；2.温州市中医院 中医妇科，浙江温州 325000）

中药和万汶在预防卵巢过度刺激综合征中的临床应用比较

王佩玉1，赵军招1，林佳1，卢亦彬2，郑九嘉1，金聪聪1，金武敏1

（1.温州医科大学附属第一医院 生殖医学中心，浙江 温州 325015；2.温州市中医院 中医妇科，浙江温州 325000）

目的:探讨体外受精-胚胎移植周期（IVF-ET）取卵日应用中药或万汶干预对预防卵巢过度刺激综合征（OHSS）及临床结局的影响。方法:采用前瞻性队列研究，将74例在本中心行IVF-ET或单精子卵胞浆内注射（ICSI-ET）的患者，在促排卵注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）日发现有OHSS高风险的妇女分为3组:中药组（24例）、万汶组（24例）和中药与万汶联合组（简称联合组，26例），取卵日开始中药组予温阳健脾中药（五苓散合五皮饮加味）共7 d，万汶组予万汶针每天500 mL，共3 d，联合组二者合用。比较这3组的实验室检查结果及临床结局，动态监测HCG注射日、取卵日、胚胎移植日的血清血管内皮生长因子（VEGF）、白介素-6（IL-6）及一氧化氮（NO）水平。结果:万汶组的临床妊娠率（为72.22%）高于中药组（为52.63%）和联合组（为58.82%），但差异无统计学意义（P＞0.05）。3组均无重度OHSS发生，轻、中度的OHSS发生率差异无统计学意义（P＞0.05），VEGF、IL-6和NO的变化趋势比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论:取卵日运用中药和万汶，均可避免重度OHSS的发生，测定VEGF、IL-6和NO的变化趋势相同，单独用万汶针则临床妊娠率有升高趋势，联合用药并没有改善临床和实验室结局。

卵巢过度刺激综合征；万汶；中药；血管内皮生长因子；白介素-6；一氧化氮

人类辅助生殖技术蓬勃发展，技术日趋成熟，但是卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）仍是超促排卵过程中发生的常见的医源性并发症。目前其发病机制仍不明确，一般认为，OHSS的发生可能与一些因子相关，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及一氧化氮（nitric oxide，NO），其共同作用引起一系列的病理生理改变，血管通透性增加，体液外流，导致OHSS的发生。本研究通过比较OHSS高危患者在人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）注射日（简称HCG日）采用中药（温阳健脾中药:五苓散合五皮饮加味）和万汶单独或联合治疗后，VEGF、NO和IL-6的变化趋势，以探讨这2种药物预防OHSS的效果及实验室和临床结果。

1 对象和方法

1.1 研究对象 采用前瞻性队列研究，对2013年9月-2014年3月在本中心行体外受精-胚胎移植周期（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）或单精子卵胞浆内注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI-ET）的黄体期长方案或口服避孕药（oral contraceptive，OC）后长方案的患者，在HCG日，如发现OHSS高危因素[监测血雌二醇（estradiol，E2）≥15 000 pmol/L，或直径≥12 mm的卵泡≥15个，或直径≥10 mm的卵泡≥20个]，则与患者谈话，取卵日开始予药物干预。共入选74

例患者，按照患者就诊先后顺序，分成3组，中药组共24例，万汶组共24例，中药和万汶联合组（简称联合组）共26例。排除标准:子宫肌瘤压迫内膜，中、重度子宫内膜异位症，子宫畸形或宫腔粘连，中重度输卵管积水，高泌乳素血症等影响妊娠的疾病。

1.2 方法

1.2.1 分组干预:中药组在取卵日开始予中药（五苓散合五皮饮加味），共用7 d。药物组成:茯苓皮30 g，猪苓20 g，白术30 g，泽泻10 g，桂枝6 g，大腹皮20 g，陈皮9 g，桑皮10 g，赤小豆45 g，车前子（包煎）l0 g，槟榔10 g，天仙藤10 g，厚朴10 g，生姜2片，红枣5个，乌药6 g，木香5 g，枳壳10 g。头煎二煎均加水300 mL，各取汁150 mL，两汁混合，每日一剂，早晚分服。万汶组在取卵日开始予万汶针每天500 mL，共3 d，联合组联合使用中药7 d和万汶3 d。本研究通过本院伦理委员会批准，分组前与患者谈话充分知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 IVF用药方案:3组患者均采用长方案治疗，包括黄体期长方案和OC后长方案。黄体期长方案在黄体中期注射促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）醋酸曲普瑞林（商品名:达菲林针，益普生法国生物技术公司）0.5～0.7 mg肌注降调节，或口服避孕药14 d后注射GnRH-a 0.5～0.7 mg肌注降调节，2周后，如测定黄体生成素（lu-teinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）达到降调节标准（LH＜5 IU/L，FSH＜5 IU/L），则开始促排卵。采用促性腺激素（gonadotropin，Gn）重组人促卵泡素或尿促卵泡素（商品名为果纳芬针，瑞士默克雪兰诺公司或丽申宝针，珠海市丽珠医药集团股份有限公司）每天75～150 IU，当2～3个卵泡直径≥16 mm或至少有1个卵泡的直径达18 mm时，停用Gn，当天21时注射HCG（珠海市丽珠医药集团股份有限公司）4 000～6 000 IU，此为HCG日。36～38 h后取卵，取卵当日开始给予黄体酮每天60 mg肌内注射及口服地屈孕酮片每天20 mg。

1.2.3 卵母细胞的采集、IVF、ICSI和胚胎移植:均按照本中心的常规[1]进行。取卵后40～48 h根据卵裂球大小是否均匀以及含无核碎片的多少进行胚胎质量评分[1]。将培养3 d达7～10个细胞的A、B级胚胎定义为优质胚胎。选择最优质的胚胎≤3个，转移到移植管，置入宫腔，距离宫底的距离约2 cm。

1.2.4 妊娠的确定:胚胎移植后2周测血HCG，若HCG＞10 U/L，诊断为HCG阳性。若血HCG呈下降趋势或移植后4周阴道超声未见孕囊，诊断为生化妊娠。移植后4周，超声检查确认孕囊存在，诊断为临床妊娠；若宫内未见孕囊但宫外见孕囊为异位妊娠。

1.2.5 标本收集:于HCG日、取卵日、胚胎移植日、移植后14 d分别采集静脉血5 mL，室温静置，1 h内2 500 r/min离心20 min，取上清液，置-70 ℃冰箱保存待测。

1.2.6 观察指标和检测方法:观察基础性激素水平、基础窦卵泡数（antral follicle count，AFC）、促排卵中Gn总量及Gn天数；HCG日、取卵日、移植日、移植后14 d血清VEGF、IL-6和NO水平；获卵数、卵子成熟率、受精率、卵裂率、优质胚胎率等实验室结果及临床妊娠率、OHSS发生率等临床结果。OHSS分级参照GOLAN等[2]提出的3度6级分级标准。性激素的测定采用免疫化学发光分析法测定，Access全自动化学荧光免疫分析系统及相关试剂均由美国贝克曼公司提供；VEGF、NO和IL-6的含量测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法，试剂盒为上海研辉生物科技有限公司产品。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析。2组间计量资料均数之间的比较采用方差分析SNK-q检验，方差不齐时采用Cochran近似t检验，2组间计数资料的比较采用行×列表χ2检验；采用重复测量方差分析法比较用药前后VEGF、IL-6及NO的变化趋势，进行球对称检验，如数据不符合球对称，则调整自由度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 3组患者年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、基础FSH、基础AFC、使用Gn天数、HCG日内膜厚度、HCG日直径≥10 mm、≥12 mm及≥14 mm的卵泡数差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

2.2 实验室结果比较 3组的获卵数、成熟率、受精率、卵裂率、胚胎移植数差异均无统计学意义（P＞0.05）。中药组优质胚胎率显著高于万汶组及联合组，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.3 用药后血清VEGF、NO和IL-6的变化趋势 将3组4个时间点的资料进行单因素方差分析，每组在各时间点的VEGF、IL-6和NO两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。对HCG日、取卵日、胚胎移植日、移植后14 d的血清VEGF、IL-6及NO进行重复测量方差分析。排除部分未遵医嘱患者留取移植后14 d血清标本，共有中药组17例，万汶组14例，联合组15例血清标本行重复测量方差分析。结果显示，VEGF水平、IL-6水平及NO水平:时间和分组均无交互作用，即时间因素的作用不随分组的不同而不同，各组的变化趋势大致相同，即在取卵日各因子的水平达到最高，移植日和移植后14 d下降。各因子的趋势变化见图1。

表1 3组一般资料比较（±s）

表1 3组一般资料比较（±s）

组别n年龄（岁）E2（pmol/L）中药组2430.25±4.6020.65±2.497.23±1.6720.00±6.1312.04±2.5021.79±7.0816.13±4.589.88±2.8012 638.25±3 985.35万汶组2431.00±4.5621.12±2.607.65±2.1417.08±7.5411.29±2.3422.79±7.8516.38±3.8110.58±4.3512 871.71±4 376.69联合组2629.81±4.0819.90±2.007.85±2.2917.23±7.8412.31±2.3823.31±7.3617.38±4.4510.39±3.0214 932.87±4 878.93 BMI（kg/m2）基础FSH（IU/L）基础AFC（个）HCG日内膜厚度（mm）≥10 mm卵泡（个）≥12 mm卵泡（个）≥14 mm卵泡（个）

表2 3组实验室结果比较

表3 血清VEGF、IL-6和NO各时间点的水平比较（±s）

表3 血清VEGF、IL-6和NO各时间点的水平比较（±s）

指标组别nHCG日取卵日胚胎移植日移植后14 d VEGF（pg/mL）中药组17894.47±178.74968.83±135.94890.28±135.93822.67±161.43万汶组14939.40±210.55972.54±139.10886.52±184.76791.33±201.95联合组15859.67±133.281 007.67±169.14802.10±123.09759.04±133.42 IL-6（ng/L）中药组17 59.22± 13.43 63.10± 12.88 59.86± 11.08 59.85± 11.07万汶组14 64.11± 14.81 62.94± 11.80 64.13± 13.51 51.68± 11.16联合组15 62.75± 13.41 64.07± 13.05 60.12± 13.72 51.58± 9.24 NO（μmol/L）中药组17143.12± 21.42141.55± 30.60149.88± 26.12149.01± 23.63万汶组14146.08± 22.50156.98± 26.52147.51± 25.82141.61± 26.44联合组15141.25± 20.46149.58± 23.96145.41± 35.53140.12± 32.22

图1 血清VEGF、IL-6和NO变化趋势

2.4 OHSS发生率及临床结局的比较 3组的临床结局，中药组有5例、万汶组有6例、联合组有9例患者经谈话后，为预防严重OHSS的发生，要求放弃胚胎移植，全部胚胎予冷冻保存。3组均无重度的OHSS发生，轻、中度OHSS的发生率3组差异无统计学意义（P＞0.05）。其临床妊娠率万汶组有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。流产率、宫外孕发生率及生化妊娠率3组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 3组OHSS发生率及临床结果比较

3 讨论

3.1 OHSS的预防 OHSS是随着辅助生育技术的发展、促排卵药物的使用而发生的一种医源性并发症。根据临床症状和患者主诉可将其分为轻、中、重度。所有治疗周期中，OHSS的发生率为20%，其中，中度和重度OHSS的发生率分别为3%～6%和0.1%～2.0%[3]，严重者可危及生命。其发病机制尚不明确，主要病理特征是全身毛细血管通透性增加，从而导致血管内液体流向组织间隙，引起血液浓缩、水电解质平衡失调。目前尚无可靠的预测指标，缺乏特异性有效治疗方法，临床只能对症处理，因此预防是临床可采取的最重要措施。

OHSS的预防措施在不同阶段各有不同。促排卵前需对卵巢功能进行评估，对OHSS高危患者采用药物或手术预处理，低剂量Gn启动，采用拮抗剂等方案[4]；如果促排卵进行到一定阶段后才表现OHSS倾向，一般采用Gn减量、 Coasting（即停止使用任何促排卵药物），减少HCG注射剂量、用GnRH-a代替HCG诱发卵子成熟[5]；而另一些方法则从心理与经济上都难以接受，如放弃注射HCG或放弃周期。有些方法虽能有效预防OHSS，如改行未成熟卵体外培养（in vitro maturation，IVM）[6]、小卵泡穿刺减灭术[7]等，但IVM技术本身对卵子染色体与基因印记等遗传信息的相关影响仍有争议，而小卵泡穿刺减灭术需二次手术，患者不易接受。所以，我们期望找到一种或者多种简单、患者易于接受、预防积极有效、临床妊娠率满意的干预方法。

本研究比较观察在取卵后中药和万汶在预防OHSS中的临床应用。祖国医学按审证求因，宏观、微观辨证相结合的原则认为卵巢对Gn的过激反应，致使机体脾气亏虚，运化无力，体内津液代谢失常，导致水湿内停。多个卵泡同时成熟，需耗竭大量精液，精液大量流入腹腔，觉腹胀；脾阳虚衰，失于温运，阴寒内生，水谷失运，水湿不化，气机阻滞，则胸闷、纳差；中阳不振，水湿内停，膀胱气化失司，则尿少，中医属“腹胀”范畴，证型属“水湿内停”型，急则治标，治以 温阳行气、健脾利水，方药应用五苓散合五皮散加味，而温阳中药具有促进早期胚胎发育的作用，故还能使血行气旺，助孕种子。

万汶属于第3代羟乙基淀粉制剂，作为血液稀释的血浆替代品在重度OHSS的临床预防中被广泛使用。其具有合适大小及形状的分子塞，有效防堵毛细血管漏，改善毛细血管渗漏综合征，同时可抑制炎症介质的表达及减少白细胞与内皮细胞的相互作用，改善微循环，减少内皮激活，降低内皮损伤，因而也被认为对OHSS的发生有一定预防作用。YOUSSEF等[8]分别对静脉注射白蛋白和羟乙基淀粉进行RCT文献分析，发现白蛋白可以降低重度OHSS的发生率，但是统计学差异在边界水平，而羟乙基淀粉可以显著降低重度OHSS的发生率，且无证据表明两者对临床妊娠率有影响。

3.2 OHSS与细胞因子的相关性 VEGF、NO和IL-6是目前在研究OHSS发生机制时被关注较多的因子。

VEGF在OHSS的发病机制中可能起主导作用[9]。在IVF促排卵过程中，VEGF的增加可能是由于卵巢颗粒细胞产生的VEGF mRNA表达增加，OHSS的严重程度与血浆中VEGF浓度相关，当前被认为是最可信的引发OHSS的中介物。ARTINI等[10]进一步研究发现，OHSS患者的血清和卵泡液的VEGF水平显著高于非OHSS患者，并且OHSS患者的血清VEGF水平变化与OHSS生理、生化特征呈显著正相关。然而，VEGF在OHSS的发生过程中是否占有主导地位，有待进一步研究。

IL-6在OHSS发生中的作用也得到广泛重视。有研究表明血清中的IL-6水平随着卵泡的发育逐渐升高，取卵日卵泡液中的IL-6水平显著高于血清中水平，提示卵巢支持颗粒细胞能够合成IL-6[11]。并且在OHSS患者的血清、卵泡液及胸、腹水中的IL-6水平显著升高，提示IL-6可能作为OHSS发生的标记物[12]。NO是体内重要的信使分子、效应分子和免疫调节分子，过量NO可能导致持续性的血管扩张及低血压、血管内皮损伤，甚至血栓形成，并可能促进VEGF的合成，使毛细血管通透性增加。陈霞等[13]研究发现0HSS患者卵泡液及血清NO水平较对照组增高，而且卵泡液中VEGF的水平与NO的含量有关，提示两者在OHSS发生中可能起协同作用。

3.3 结果分析 卢亦彬等[14]在本中心对促排早期（5～7 d）对有OHSS倾向的患者进行中药和强的松处理，发现中药在降低HCG注射日、取卵日、移植日血清和取卵日卵泡液中VEGF的水平，预防中、重度OHSS的发生中起了良好的作用。本研究着眼于促排晚期发现OHSS高危的患者，观察从取卵日开始单独或联合使用中药和万汶针对OHSS发生发展的影响。2011年，本中心报道高危OHSS患者使用万汶后其中、重度OHSS的发生率为13.33%[15]。

从患者安全性考虑，本研究未设置空白对照组，而把OHSS高危患者分为中药组、万汶组及联合组。这3组均无重度OHSS发生，而且中药组和万汶组中度OHSS的发生率与报道[14-15]的相近。结果表明，中药组、万汶组和联合组均获得较高的临床妊娠率，分别为52.63%、72.22%和58.82%，万汶组稍高，但是3组比较差异无统计学意义。根据实验室观察，中药组的优质胚胎率较万汶组明显升高，表明万汶组可能比中药组有更高的临床妊娠率，这是否跟万汶可改善微循环，减少内皮激活，降低内皮损伤，也因此改善了子宫内膜的微血管循环，提高子宫内膜容受性有关尚需要进一步研究。中药的优势在于饮用方便，价格便宜，避免了静脉注射的不便和疼痛。而不论从预防OHSS，降低各因子水平，还是实验室和临床结果，中药和万汶的联合用药并未取得比单独用药更好的效果。但是，本研究例较少，存在一定的局限性，这2种药物对于OHSS的预防作用及对临床结局的影响尚需要更大样本量的进一步研究。

本研究测定应用万汶和中药后，HCG注射日、取卵日、胚胎移植日及移植后14 d的VEGF、IL-6和NO水平，其变化趋势一致，取卵日达高峰，移植日到移植后14 d呈下降趋势。卢亦彬等[14]从促排卵早期开始使用温阳健脾中药后检测VEGF水平，也发现取卵日是血清VEGF的高峰期。早在2002年，GMEZ等[16]发现注射HCG后2 h开始升高，24～28 h上升到高峰，之后开始下降。但是这3组的变化幅度差异无统计学意义，可能提示单独或联合应用中药和万汶针，其对细胞因子的作用效果类似，也 间接说明可能对预防OHSS的作用相似。但是本研究未设置对照组，未能提示用药后是否确切降低了细胞因子的水平。

3.4 结论 由于OHSS发生发展的机制复杂而不明确，预防和治疗的方法也非常有限。本研究意义在于探讨应用中药单独或联合万汶预防OHSS并发症的疗效，结果提示，这2种药物均可以预防重度OHSS，并获得良好的临床结局。但本研究样本量较少，未设置对照组，未能很好提示这2种药物是否可以更有效地降低OHSS相关因子，需要更进一步的研究证明。

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（本文编辑：赵翠翠）

Comparison of the effect of traditional Chinese medicine and Voluven on preventing ovarian hyper-stimu-

lation syndrome during in vitro fertilization and embryo transfer

WANG Peiyu1, ZHAO Junzhao1, LIN Jia1,

LU Yibin2, ZHENG Jiujia1, JIN Congcong1, JIN Wumin1. 1.Reproductive Medical Center, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Traditional Chinese Medicine Gynecology, Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wenzhou, 325000

Objective：To compare the effect and clinical outcome of traditional Chinese medicine and Voluven on preventing ovarian hyper-stimulation syndrome during in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer (IVF/ICSI-ET).Methods：Prospective randomized case-control study was conducted. 74 women with high risk of OHSS on human chorionic gonadotropin (HCG) injection day were divided into 3 groups, 24 in traditional Chinese medicine group (Group A), 24 in Voluven group (Group B) and 26 in the combined group (Group C). In Group A, traditional Chinese medicine was used for 7 days since ovum pick up (OPU) day, in Group B, 500 mL Voluven vein injection were used for three days, and in Group C, traditional Chinese medicine and Voluven were both used. We compared their laboratory and clinical outcomes, vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6) and Nitric oxide (NO) in both serum and follicular f uid on HCG injection day, OPU day, and ET day.Results：The pregnant rate of Group A (72.22%) was higher than that of Group B (52.63%) and Group (58.82%), but without statistic differences. No patients developed severe OHSS. There were no statistically differences in the moderate and mild OHSS rate and the result of VEGF, IL-6 and NO in all three groups.Conclusion：Both traditional Chinese medicine and Voluven have inf uence on the concentration of VEGF, IL-6 and NO and can avoid severe OHSS. The use of Voluven seems to produce a higher pregnant rate. Combined method can not improve the clinical and laboratory result.

ovarian hyperstimulation syndrome; Voluven; traditional Chinese medicine; vascular endothelial growth factor; interleukin-6; nitric oxide

R711.6

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.005

2016-05-30

浙江省中医药科学研究基金项目（2012ZB105）。

王佩玉（1983-），女，浙江永康人，主治医师，硕士。

赵军招，主任医师，Email:z.joyce08@163.com。