金伟敏，黄雨茅，杨秀录，金国信

（1.瑞安市人民医院 儿科，浙江 温州 325200；2.瑞安市妇幼保健院 B超室，浙江 温州 325200）

哌甲酯联合ω-3多不饱和脂肪酸治疗注意缺陷多动障碍的临床效果

金伟敏1，黄雨茅1，杨秀录2，金国信1

（1.瑞安市人民医院 儿科，浙江 温州 325200；2.瑞安市妇幼保健院 B超室，浙江 温州 325200）

目的:探讨哌甲酯联合ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的效果。方法:以符合条件的50例ADHD患儿为研究对象，随机分为2组（A组和B组）。采用二阶段交叉设计试验，第一阶段（试验前3个月）A组患者为干预组（哌甲酯联合ω-3PUFA），B组为对照组（哌甲酯联合安慰剂）；第二阶段（试验后3个月）A组为对照组，B组为干预组。于每个阶段开始、结束时应用SNAP-IV父母等级评定量表评估治疗效果并记录不良反应事件。结果:2组接受哌甲酯联合ω-3PUFA干预后，均表现为注意缺陷评分、多动/冲动评分显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），而对立违抗评分与对照组比差异无统计学意义（P＞0.05）。二阶段交叉设计的方差分析显示，哌甲酯联合ω-3PUFA和哌甲酯联合安慰剂对注意缺陷评分、多动/冲动评分的影响差异有统计学意义（P＜0.05）。2个阶段中，干预组和对照组的不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:ω-3PUFA是可用于辅助治疗ADHD的有效、安全的方法。

ω-3多不饱和脂肪酸；哌甲酯；注意缺陷多动障碍

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童期常见的心理行为障碍之一，核心症状包括注意缺陷、多动和冲动三大主征，对患儿社会、情感以及认知功能等都有很大的负面影响[1]。国内报道ADHD患病率为4.31%～5.83%[2]。目前，ADHD首选的治疗药物是哌甲酯，然而仅有65%～75%的患儿有效[3]。迄今为止，国内外已有大量研究表明，ADHD与ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）关系密切[4-6]。ω-3PUFA目前在临床上主要用于降脂、抗凝、免疫营养支持和抗炎等[7]，其主要成员有二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。国外有学者建议应用ω-3PUFA作为ADHD的治疗手段之一[4，8-9]。目前有关ω-3PUFA联合哌甲酯治疗ADHD的研究较少，因此，本研究探讨ω-3PUFA联合应用哌甲酯对ADHD的治疗效果，为提高ADHD疗效、建立新的干预策略提供一定的研究支持。

1 对象和方法

1.1 研究对象 以2014年9月1日-2015年2月28日间在我院儿科诊治的连续的50例患儿为研究对象。纳入标准:①符合美国《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（DSM-IV）诊断标准，年龄≥6岁，可接受哌甲酯治疗；②为初诊患者，未接受过精神药物治疗，未补充ω-3PUFA；③经韦氏儿童智力量表测试，智商＞80分。排除标准:神经系统器质性疾病、精神发育迟滞、癫痫、精神病、广泛性发育障碍、继发的注意缺陷多动症状以及对鱼或鱼产品过敏者。其中男36例，女14例。年龄6～12岁，平均（8.8± 2.1）岁。本研究经医院伦理委员会批准，患儿家属均知情同意。

1.2 方法 本研究是一项具有安慰剂对照的随机、双盲、交叉试验。在纳入研究后完成以下检测:

1.2.1 基线测量:①一般资料和最近3个月海鱼消费:主要包括性别、年龄、ADHD临床亚型、智商、病程，每月海鱼消费（主要是指富含ω-3PUFA的深海冷水鱼）次数。②病情评价:应用SNAP-IV父母等级评定量表完成。该量表由26个条目组成，每条目按0～3四级评分（完全不=0，不太像=1，有些像=2，非常像=3），得分越高，提示症状越严重。该量表条目与DSM-IV的诊断标准相一致，且进行等级量化，是目前国际上通用的ADHD诊断及疗效评价量表，有较好的信度、效度[10]。此时测量时间记为T1。

1.2.2 第一阶段试验:基线测量后将研究对象应用随机数字表随机分为A组（25例）和B组（25例），A组口服哌甲酯和ω-3PUFA（深海鱼油胶囊），B组口服哌甲酯和安慰剂（大豆油），2组的剂型完全相同。ω-3PUFA和安慰剂均每日3次，每次2粒。深海鱼油胶囊和大豆油胶囊均由广东仙乐制药有限公司生产，经广州市质量监督局监测站检测符合本研究设计的干预剂量。2组均同时服用盐酸哌甲酯缓释片，晨起饭后口服，每日1片，可根据疗效逐渐增加到2片。在第3个月末再次行SNAP IV评分，此时测量时间记为T2。

1.2.3 第二阶段试验:第一阶段试验结束后2组分别停用ω-3PUFA和安慰剂，继续应用哌甲酯治疗，经1个月的药物洗脱后行SNAP-IV评分，此时测量时间记为T3。再将A、B组的处理措施交叉，即A组口服哌甲酯和安慰剂，B组口服哌甲酯和ω-3PUFA，3个月后完成SNAP-IV评分，此时测量时间记为T4。

1.2.4 安全性评估:研究期间需进行必要的辅助检查如血液学、血生化、尿常规、心电图等，随访记录生命体征、对睡眠状况和食欲的影响、抽动状况等。记录研究期间患儿出现的不良事件，主要包括因不能耐受药物治疗退出研究、食欲下降、睡眠障碍、恶心、腹痛、腹泻、过敏和心动过速等。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。连续变量用±s或中位数（全距）表示，分类资料用绝对数（%）表示；应用二阶段交叉设计的方差分析明确不同处理措施（哌甲酯联合ω-3PUFA和哌甲酯联合安慰剂）对疗效指标的影响，应用重复测量的方差分析比较不同时间点的各指标水平；两独立样本之间的比较采用t检验或秩和检验或χ2检验，所有的检验均为双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基线特点 2组之间的基本情况、海鱼消费情况、初始注意力缺陷评分、多动/冲动评分和对立违抗评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 试验过程及不良反应 第一阶段无失访者，A组（干预组）1例出现过敏而退出研究，其他不良事件13例次（9例），B组（对照组）1例出现心动过速而退出研究，其他不良事件11例次（8例），2组不良事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.085，P=0.771）；在第二阶段试验开始时，2组各有24例。第二阶段A组（对照组）有2例退出研究（1例认为已不需要治疗，1例选择其他治疗方法），有不良事件11例次（8例），B组（干预组）除了1例因心动过速退出研究外，还有不良事件12例次（11例），2组不良事件发生率差异无统计学意义（χ2=1.371，P=0.242）。

表1 2组患者的基线特点比较

2.3 2组患者在2个阶段的各指标改变 第一阶段干预后，2组的各指标均较干预前显著降低，其中A组（干预组）干预后的注意力缺陷评分、多动/冲动评分较B组（对照组）降低，而对立违抗评分与B组无显著性差异，见表2；第二阶段干预前，2组的注意力缺陷评分、多动/冲动评分、对立违抗评分无显著差异，干预后2组的各指标均较干预前显著降低，B组（干预组）的注意力缺陷评分、多动/冲动评分较A组（对照组）降低，而对立违抗评分与A组无显著性差异，见表3。

2.4 二阶段交叉设计的方差分析 方差分析显示，哌甲酯联合ω-3PUFA和哌甲酯联合安慰剂对注意力缺陷评分、多动/冲动评分的影响差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 第一阶段2组患者的指标变化（±s）

表2 第一阶段2组患者的指标变化（±s）

与本组干预前（T1）比:aP＜0.05；与B组干预后（T2）比:bP＜0.05

变量A组（干预组，n=24）B组（对照组，n=24）T1T2T1T2注意力缺陷评分1.80±0.351.44±0.30ab1.76±0.371.60±0.32a多动/冲动评分1.56±0.321.28±0.29ab1.64±0.351.44±0.28a对立违抗评分1.36±0.421.20±0.32a1.30±0.441.12±0.30a

表3 第二阶段2组患者的指标变化（±s）

表3 第二阶段2组患者的指标变化（±s）

与本组干预前（T3）比:aP＜0.05；与B组干预后（T4）比:bP＜0.05

变量A组（对照组，n=22）B组（干预组，n=23）T3T4T3T4注意力缺陷评分1.38±0.371.18±0.29ab1.46±0.391.04±0.25a多动/冲动评分1.17±0.241.05±0.25ab1.25±0.270.91±0.23a对立违抗评分1.13±0.340.95±0.25a1.08±0.300.96±0.25a

3 讨论

行为问题是ADHD患儿的核心问题。 已有研究[11-12]表明，ω-3PUFA对ADHD患儿的认知功能有改善作用。然而，在健康人群中的研究发现，EPA/DHA补充剂可改善工作记忆功能，并无特异性[13]。因此，本研究并未探讨ω-3PUFA对ADHD患儿认知功能、社会功能等方面的影响，仅利用SNAP-IV父母等级评定量表针对其最核心的行为问题进行了初步探讨。SNAPIV父母等级评定量表是一个广泛应用的评价ADHD患儿行为问题的量表，能够较为全面、准确、客观地反映受试儿童行为问题，有较好的信度、效度。因此，相对于对认知功能的研究，本研究能更好地反映ω-3PUFA对ADHD的治疗效果。

表4 交叉设计的方差分析

本研究发现，哌甲酯联合ω-3PUFA较单纯应用哌甲酯能更好地改善ADHD患儿的核心症状。前期有相似的研究结果:一项随机对照研究通过给予试验组ADHD患儿补充多不饱和脂肪酸（ω-3/ω-6脂肪酸），发现其临床综合印象量表的评分同对照组相比得到显著改善[14]；GILLIES等[15]研究认为联合ω-3/ ω-6多不饱和脂肪酸，而非单独补充ω-3PFUA更易引起症状改善；MILTE等[16]观察到，补充DHA而非EPA与更好的认知和行为改善有关。虽然已有多项研究表明，ADHD的发病机制与PUFA密切相关[6，17]，但PFUA改善ADHD患儿症状的确切机制并不完全清楚。已有研究从营养的角度揭示了PUFA与ADHD的相关性[18]。PUFA作为一种重要的神经元细胞营养物质，能增加细胞膜的流动性，维持细胞膜的完整性，改善膜结合蛋白功能如催化功能和转运功能[19]，这可能是PUFA改善ADHD患儿症状的部分原因。另外，PUFA对神经递质的影响也可能是其改善ADHD症状的机制之一。PUFA在一定程度上影响着多巴胺的神经传递。动物实验证明在老鼠饮食中减少长链PUFA摄入降低了脑中多巴胺神经传递的水平，并导致活动增多[20]；此外，前额叶的多巴胺神经递质系统主要在妊娠晚期发育成熟，在妊娠晚期缺乏DHA的早产儿，多巴胺递质减少或多巴胺能神经系统功能低下，会出现注意力缺陷[21]。总之，PUFA对ADHD患儿症状的改善作用可能与其神经营养作用和影响信号传导有关，需要更深入的研究进一步证实。

本研究发现，ω-3PUFA并非对ADHD患儿所有症状均有效，2组之间对立违抗评分并未显示出统计学意义，可能原因之一是ω-3PUFA对患儿对立违抗问题确无明显改善作用，也可能是ω-3PUFA对改善行为较弱，被哌甲酯的作用掩盖，因为在本研究中2组患儿均已使用了哌甲酯，已经证明哌甲酯对ADHD患儿的对立违抗问题有显著的改善作用[22]，所以联合ω-3PUFA也难以显现其对对立违抗问题的改善作用。另外，样本量、观察时间、补充的ω-3PUFA量均可能会影响结果，且本研究的患儿多来自温州地区，饮食中海产品丰富，体内ω-3PUFA的含量可能本来就比较高，也可能会遮盖ω-3PUFA的疗效。因此，ω-3PUFA对对立违抗行为的影响需要进一步的研究。

ω-3PUFA来源于多脂的深海冷水鱼类（如鲑鱼、鲭鱼、蹲鱼、金枪鱼等），这些脂肪酸对人体均有营养保健作用，是相对无毒并可安全使用的。在本研究中，无论在研究的哪一阶段，2组之间的不良事件发生率均无显著差异，也进一步证实了这一点，提示ADHD患儿可耐受哌甲酯联合ω-3PUFA，ω-3PUFA是辅助治疗ADHD的安全方法。

本研究优点在于，这是国内较早探讨哌甲酯联合ω-3PUFA治疗ADHD效果的研究，并且是一个随机、双盲、对照、交叉的研究，研究结果较为准确可信；本研究的不足之处在于，这是一个单中心研究，样本量较小，中途有退出者，需要多中心、大样本的研究进一步证实。

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（本文编辑：赵翠翠）

Research on combination of methylphenidate and ω-3 polyunsaturated fatty acid in children with attention

def cit hyperactivity disorder

JIN Weimin1, HUANG Yumao1, YANG Xiulu2, JIN Guoxin1. 1.Department of

Pediatrics, Ruian People’s Hospital, Wenzhou, 325200; 2.Department of Ultrasound, Ruian Maternal and Child Health, Wenzhou, 325200

Objective：To explore the effect of combination of methylphenidate and ω-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) in children with attention def cit hyperactivity disorder (ADHD).Methods：Fifty ADHD patients according with the conditions were randomly divided into two groups: group A and group B. Cross-design of two stages (I, II) was used during observation. Group A received methylphenidate and ω-3 PUFA as an intervention group for ahead of 3 months (I stage), while group B as a control group (methylphenidate and placebo). Group B was given ω-3PUFA and methylphenidate in late 3 months (II stage), while Group A as control group. Chinese version of Swanson Nolan and Pelham, Version IV Scale—parent form (SNAP-IV) were used to assess the treatment effect at the beginning and end of each stage. Adverse events were recorded.Results：The two groups both showed a reduction of attention def cit score and hyperactive/impulsive score after receiving methylphenidate and ω-3PUFA intervention (P＜0.05), while oppositional def ant score showed no signif cant difference (P＞0.05). Two-period crossover design analysis of variance showed that there was signif cant difference effect on attention def cit score and hyperactive/impulsive score between combination of methylphenidate and ω-3PUFA and combination of methylphenidate and placebo (P＜0.05). In both two phases, the incidence of adverse events had no significant difference between the intervention group and the control group (P＞0.05).Conclusion：ω-3PUFA is a safe and effective adjuvant treatment for ADHD children.

ω-3 polyunsaturated fatty acids; methylphenidate; attention def cit hyperactivity disorder

R749

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.008

2016-05-03

金伟敏（1982-），男，浙江温州人，主治医师。

金国信，主任医师，Email:zg88776589@163.com。