黄佳语，高颖

(华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科，武汉 430022)

AMH与卵巢储备功能及体外胚胎发育潜能的关系

黄佳语，高颖*

(华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科，武汉 430022)

抗苗勒管激素(AMH)为转化生长因子β超家族的一员，是一种二聚糖蛋白。AMH作为单一指标预测卵巢储备功能，越来越受到重视。卵巢储备功能与女性的生育力及绝经年龄密切相关，准确、客观的评估女性的卵巢储备功能，预测其生育潜能及绝经年龄，利于育龄女性做好家庭生育计划及工作规划。现对AMH在预测卵巢储备功能、胚胎发育潜能的最新研究进展进行综述。

抗苗勒管激素； 辅助生殖技术； 卵巢储备功能； 胚胎发育潜能

(JReprodMed2017，26(1)：82-86)

抗苗勒管激素(AMH)为转化生长因子β(TGF-β)超家族中的一员，是一种二聚糖蛋白[1-2]。在女性，AMH最早由妊娠36周的胚胎卵巢内的小生长卵泡合成，于女性青春期后，AMH的生成达到高峰，贯穿于整个生育期；随着年龄的增长，AMH血清水平下降，当女性处于绝经期时，血清中的AMH低于检测下限[1，3]。卵巢储备功能即卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精卵母细胞的能力[4]，包括卵巢内存留的卵泡数量及质量两方面，代表卵巢产生配子及甾体激素的能力，是生育潜能的体现，也是女性保持身心健康的重要因素。卵巢储备功能很大程度上决定了女性的生育力及绝经年龄。评估女性的卵巢储备功能，预测其生育潜能及绝经年龄，有利于育龄女性做好生育计划，制定较理想的家庭及工作规划，这在社会学领域及医疗实践中均具有重要意义。虽然女性的卵泡的数量和卵母细胞质量都随着年龄的增长而下降[5]，但预测不同个体生育力下降的速度是很困难的[6]。所以，找到准确而便捷的评估卵巢储备功能的方法尤为重要。近几年随着对AMH生理机制的研究的深入，AMH在临床的应用日益广泛。本文就AMH与卵巢储备功能及体外胚胎发育潜能的相关性予以综述。

一、AMH与卵泡的生长发育

AMH在卵泡颗粒细胞上持续表达，当卵泡发育为窦前卵泡及小窦卵泡时AMH达到表达高峰，当窦卵泡的直径大于8 mm时AMH表达量骤减，当发展到FSH依赖阶段时则不再表达[1，7]。卵泡生长发育的过程由起始募集(initial recruitment)和周期募集(cyclic recruitment)组成，研究证实，AMH抑制始基卵泡募集，降低生长卵泡对FSH的反应性，从而使FSH阈值升高，卵泡不容易被选择[8]。AMH在整个月经周期中变化不大，可在月经周期的任意一天检测，这种周期稳定性使其具有成为一个新的卵巢检测标志物的可能。大量研究已证明，AMH可良好地评估卵巢对控制性促排卵(COS)的反应性[9-12]，为如何使用促排卵药物提供依据，帮助制定个性化的促排方案，降低用药不足或过量所可能导致的风险。

二、AMH与卵巢储备功能

1.AMH与获卵数量：血清AMH水平与卵巢中窦前卵泡及小窦卵泡的数量呈正相关。Arce等[13]发现，AMH水平与获卵数量有着很强的相关性；Lekamge等[14]发现，IVF患者中，血清AMH低较血清AMH高者获卵数少。在一个对109名42岁以下的IVF患者的研究中发现，AMH水平与所获的成熟卵(MII)以及胚胎数量呈正相关[15]。大量研究已证实，血清AMH可以相对真实地反映卵泡库存情况，相对准确地评估卵巢的储备数量[13-15]。

2.AMH与卵母细胞质量评估：在辅助生殖技术(ART)中，配子的质量至关重要。AMH是否可以预测卵母细胞的成熟潜能及其质量呢？Arce等[13]对7个国家25个生殖中心的749名不孕症患者进行调查，显示AMH与ART周期妊娠率以及活产率呈显著正相关，但作者认为这种相关性只能反映高AMH的患者拥有更多的卵母细胞或囊胚，而并非卵母细胞质量高。另一个回顾性研究中发现，血清AMH浓度随着年龄增长而降低，降低的程度与卵巢储备数量呈正相关，而活产和流产率并无明显差别，血清AMH是卵巢储备数量(而不是质量)预测的有用指标，与活产率及流产也无关系[16]。Smeenk等[17]和Guerif等[18]也得出相似的结论。

也有不少学者认为AMH可以作为预测卵母细胞质量的指标。Lehmann等[19]发现，血清AMH<0.47 ng/ml的女性相对于参考人群(血清AMH 0.47～1.76 ng/ml)获得可移植胚胎的可能性更低，持续妊娠率及胚胎冷冻率也更低，且周期取消率更高；并发现在<35岁的患者中，当AMH<1 ng/ml时，平均种植率降低。曾有文献报道，以卵母细胞胞质中心区域深色颗粒化及光滑内质网的聚集程度作为负面评价指标，发现当AMH<1.66 ng/ml或>4.52 ng/ml时，其卵母细胞质量相对AMH处于中间值的人群更低[20]。目前尚需设计更加完善的实验来证实AMH是否可以评估卵母细胞质量。

3.AMH与绝经预测：预测妇女绝经年龄，对指导围绝经期妇女生活具有一定的指导意义。一项欧洲2 249例研究对象的随访队列研究显示：绝经的年龄与AMH水平呈负相关，当女性AMH水平低于检测值时(0.2 ng/ml)，绝经发生成为大概率事件[21]。另一项1 015例的队列研究利用AMH与年龄估算了绝经的风险预测模型[4]，但诊断性实验后续的验证环节尚待完成。AMH预测女性绝经年龄的研究中应该把种族、生活习惯等因素加以考虑，目前仍需大量的研究分析。

三、AMH与胚胎发育潜能

在ART中，胚胎发育潜能的评估直接影响胚胎移植的选择和辅助生殖的临床结局，找到合适的评估胚胎发育潜能的方法，在保证一定妊娠率的前提下，减少移植胚胎的个数是辅助生殖技术发展的趋势。评价胚胎质量的方法多种多样：选取特定的时间点进行形态学指标的观察，即胚胎形态学评估；近几年兴起的延时摄像(time-lapse)技术可以通过全程连续监测胚胎的发育过程，有效地预测卵裂期胚胎的发育潜能[22]；移植前遗传学诊断技术(PGD)可以对携带遗传性致病基因的夫妇或者患者夫妇进行孕前诊断，在胚胎移植前挑选表型正常的胚胎[23]；体外胚胎培养液代谢组学测定也是近年研究的热点[24]；Yamanaka等[25]发现，通过测定胚胎的呼吸率可挑选出具有高发育潜能的囊胚。ART中评估胚胎质量的方法在不断地发展、改进，但常规胚胎形态学评估因其快速、无创、便捷等优势，仍是目前临床应用最广泛的评估胚胎质量的方式。胚胎形态学的评分大致可分为原核期评分、早卵裂期、D2/D3胚胎评估、囊胚评分等[26-27]。在胚胎的连续发育过程中，结合各个阶段的发育情况综合考虑，才能选择出发育潜能较高的胚胎，从而达到获得满意的临床妊娠率并降低多胎妊娠率的目的。

1.血清AMH与胚胎发育潜能：Brodin等[28]在一个892名患者的队列研究中发现，53名血清AMH<0.2 ng/ml的女性中有18名进行了胚胎移植，而最终妊娠的仅3名；在此研究中，患者的平均月经周期长度、窦卵泡计数(AFC)、胚胎评分、妊娠率、活产率与AMH水平呈正比，而基础FSH水平、促排时给予的rFSH/HMG剂量、周期取消率与AMH水平呈反比。

在一个回顾性研究中，Kavoussi等[29]发现，在<35岁的患者中，血清AMH<1 ng/ml的患者所获得的高质量的囊胚显著低于AMH为1～4 ng/ml的患者，临床妊娠率分别为40.0%和57.1%；在>35岁的患者中，血清AMH<1 ng/ml的患者所获得的高质量的囊胚仍显著低于AMH为1～4 ng/ml的患者，临床妊娠率分别为22.6%和51.5%。无论是在<35岁的患者或>35岁的患者，血清AMH值越低，其所获得的高质量的囊胚越少，临床妊娠率降低。因此认为血清AMH可预测是否有多余的优质囊胚用于冷冻保存，AMH值越低，囊胚冷冻的可能性越小。在另一个研究中也得到了相似的结果：平均年龄为36.3岁的IVF患者中，获得囊胚的患者治疗前血清AMH水平显著高于无囊胚形成的患者[30]。Lin等[31]发现174名患者中，低AMH组(AMH<2 ng/ml)中的胚胎卵裂率、胚胎评分、所形成胚胎个数、D3优质胚胎率均显著低于高AMH组，而单次移植的临床妊娠率、种植率、流产率及单次活产率则相似。

也有实验发现血清AMH浓度与妊娠结局无关，仅流产率在AMH>2.5 ng/ml组最高，认为血清AMH浓度不会影响卵母细胞质量及妊娠机会[32]。

2.卵泡液AMH与胚胎发育潜能：最近一项研究中，Kim等[33]收集54名女性的≥20 mm的卵泡液，将65份卵泡液样本按照AMH值分为低值组(低于第33百分位，卵泡液AMH<2.1 ng/ml，n=21)、中间组(第33～67百分位，卵泡液AMH 2.1～3.6 ng/ml，n=22)和高值组(高于第67百分位，卵泡液AMH>3.6 ng/ml，n=22)，对3组分别进行授精培养，发现卵泡液AMH水平与第3日的胚胎评分呈正相关，并且低值组的正常妊娠率明显低于中间组(61.9% vs. 95.5%)。在一个包含150名不孕患者的研究中，陈艺等[34]发现当患者<35岁时，对于IVF-ET临床妊娠结局有预测价值的指标为卵泡液AMH(P<0.01)，认为卵泡液AMH水平能够较好地预测年轻患者的IVF-ET临床结局。Fanchin等[35]、Hattori等[36]也曾就卵泡液AMH浓度与妊娠结局的关系做出研究，并得出相似结论。

3.AMH与活产率：早期有研究发现，AMH是可用于预测活产率及获卵数的卵巢标志物[37]。La Marca等[38]发现，AMH浓度处于0.4～2.8 ng/ml和<0.4 ng/ml的时候获得活产率分别比>2.8 ng/ml的患者的活产率低44%和86%。更多的研究则是认为AMH不可用于预测活产率。Mutlu等[39]发现，只有年龄才是预测活产率的最佳指标，而其他指标如AFC、AMH等均不能单独用于预测活产率。一项纳入28个相关研究的Meta分析[9]，发现年龄独立预测IVF结局的准确性最强，受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.57，而联合AMH和AFC后的曲线下面积(AUC)为0.59，作者认为AMH等其他除年龄外的指标均不能预测IVF结局。

四、结语

AMH已成为辅助生殖研究领域的研究热点，了解AMH的生理作用及其详细调控机制将有助于全面的认识卵巢储备的变化过程，并为更加个体化的IVF方案做出指导作用。近期的研究显示，AMH预测卵母细胞及胚胎质量方面尚处于数据积累阶段，目前的研究结果存在矛盾，血清AMH水平在囊胚发育中的预测意义仍待后续研究来证实。目前临床上暂无预测卵巢储备功能及胚胎发育潜能的公认指标，但AMH以其稳定、易检测等优势成为最具潜力者。未来仍需更多严谨的研究以及详尽的统计数据，制定可靠的AMH参考值作为临床应用的标准。

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[编辑：罗宏志]

AMH and correlation with oocyte quality and embryonic developmental potential

HUANG Jia-yu， GAO Ying*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，WuhanUnionHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScience&Technology，Wuhan430022

Anti-Müllerian hormone (AMH)， a peptide homodimer consisting of two identical glycoprotein subunits， is a member of the transforming growth factor-ß super family. As a single ovarian reserve predicted marker， AMH is attracting more and more attention. Ovarian reserve function is closely related with female fertility and menopause age. Thus， accurate and objective assessment of women’s ovarian reserve function plays important roles in making appropriate family and career plans. This article reviews the researches on AMH and the correlation with of ovarian reserve function and embryonic development potential.

Anti-Müllerian hormone； Assisted reproductive techniques； Ovarian reserve function； Embryonic development potential

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.016

2016-06-29；

2016-07-26

黄佳语，女，重庆人，在读硕士生，妇产科专业.(*