·临床病例讨论·

垂体促性腺激素瘤导致的卵巢过度刺激综合征

排卵功能障碍是常见的异常子宫出血原因，涉及下丘脑-垂体-卵巢轴的调控。性激素六项和盆腔超声是必要的检查项目，由此可以识别卵巢过度刺激综合征。而非孕期的卵巢过度刺激综合征应想到无功能垂体腺瘤的可能，切除垂体腺瘤方能根本解决性腺轴异常问题，而单纯卵巢手术和药物治疗都难以达到满意疗效。

卵巢过度刺激综合征； 垂体促性腺激素瘤

病例梁*，女，37岁。以“月经紊乱3年余，发现鞍区占位1月”为主诉住院。

2012年8月无明显诱因出现月经紊乱。同年12月行诊刮术后一度月经恢复正常。2014年2月患者再次出现月经紊乱，超声提示右卵巢多囊样改变。2015年1月因经期可延长至30 d于当地医院复查超声提示右附件区5.8 cm×6.2 cm×3.1 cm囊性占位，2月后复查超声提示盆腔囊性占位大小约10.9 cm×9.0 cm×7.0 cm，形态欠规则，内为无回声伴数条带状分隔(图1)，同期血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA199均在正常范围内，盆腔MRI证示右侧盆腔囊实性占位。2015年3月26日行腹腔镜双侧卵巢囊肿剔除术，术后病理提示“右卵巢滤泡囊肿伴黄素化，左卵巢滤泡囊肿”。术后1月余无月经来潮，B超提示子宫右后方11.6 cm×10.9 cm×8.3 cm无回声。予地屈孕酮10 mg bid×7 d撤退性出血并接续妈富隆周期性用药调控月经，用药期间无异常出血。

2015年8月停药后再发经期延长、经量增多伴下腹胀痛，10月查黄体生成素(LH)2.58 U/L、卵泡刺激素(FSH)6.56 U/L、雌二醇(E2)1 892.77 pg/ml(6 946.47 pmol/L)、孕酮(P)1.04 ng/ml(3.31 nmol/L)、睾酮(T)0.29 ng/ml(1.00 nmol/L)、泌乳素(PRL)71.66 ng/ml(3.26 nmol/L)；β-HCG正常。甲状腺功能检测：促甲状腺激素(TSH)4.577 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)均正常。2015年10月28日垂体MRI：垂体2.3 cm×1.4 cm占位，左侧海绵窦区局部包绕，Knosp 3级，考虑“垂体无功能腺瘤”(图2)。予达菲林肌注1次，当晚月经来潮，至11月7日止。

2015年11月本次月经周期第9、13、20天外院查：LH 3.50、4.13、4.12 U/L；FSH 9.20、9.36、9.45 U/L；E217 520.98、>5 099.83、>5 099.83 pmol/L；P 9.98、16.06、22.07 nmol/L；T(-)；PRL 3.24、4.14、3.89 nmol/L；血IGF(8am)及GH正常。2015年11月25日超声提示子宫右后方15.3 cm×10.3 cm×9.6 cm无回声，内见多条条带样分隔。

2015年11月27日转来我院复查：LH 3.09 U/L、FSH 14.03 U/L、E28 7419.40 pmol/L、P 16.85 nmol/L、T 1.08 nmol/L、PRL 4.41 nmol/L。生长抑素受体显像(-)。后入院系统检查治疗。

患者2015年12月11日于神经外科行经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术。术后病理：(鞍区肿瘤)垂体腺瘤；(瘤周垂体)垂体前叶组织；免疫组化结果显示： ACTH(-)， FSH(+)， GH(+)， Ki-67(index 1%)， LH(+)， P53(-)， PRL(-)， TSH(-)。

患者术后第1天月经来潮。复查性激素水平变化：(1)术后24 h：LH<0.2 U/L、FSH 0.68 U/L、E22 690.11 pmol/L、P 2.07 nmol/L、T 0.65 nmol/L；PRL 0.30 nmol/L。(2)术后10 d：LH 0.73 U/L、FSH 3.50 U/L、E240.37 pmol/L、P 2.54 nmol/L、T 0.56 nmol/L；PRL 0.59 nmol/L。(3)2016年3月复查：LH 4.54 U/L、FSH 6.81 U/L、E2250.22 pmol/L、P 1.24 nmol/L、T 0.76 nmol/L；PRL 0.25 nmol/L(激素水平变化见图3)；超声盆腔未见明显包块。患者月经正常来潮。

病例警示

一、病例概要分析

本例患者因“腹痛、月经紊乱”发现双侧卵巢显著增大伴多房囊肿和显著的高雌激素血症，类似辅助生育技术中超促排卵引起的卵巢过度刺激征(OHSS)。以“卵巢多房囊实性包块”行腹腔镜检查，术后病理为“卵巢滤泡囊肿伴黄素化”，而术后双侧卵巢囊肿复发并持续增大(图1)。激素测定中FSH和LH水平并无明显升高，E2水平显著升高；泌乳素水平轻度升高。为寻找卵巢过度刺激的来源，行头颅MRI发现垂体大腺瘤(图2)，手术切除后OHSS相关症状消退，E2和PRL均降至正常(激素变化曲线见图3)，患者月经亦恢复正常，病理亦证实为垂体促性腺激素(Gn)瘤。

由垂体促性腺激素瘤引起的OHSS相对少见，值得了解和思考。

二、垂体促性腺激素瘤的临床特点和诊治要点

垂体促性腺激素瘤约占垂体瘤15%～40%，占临床无功能垂体腺瘤的80%以上，约占大腺瘤的一半。大多数垂体促性腺激素瘤患者没有自觉症状，直至大腺瘤增大到一定程度产生颅内压迫症状，如视力受损、头痛等。实验室检查中，大多数患者血清FSH值在正常范围或仅轻微高于育龄女性正常值上限，即如本例所示。约35%促性腺激素瘤分泌LH/FSH而使血清中促性腺激素水平升高，但这些患者也少有出现相关的临床症状。绝经后女性常见，而由于此时绝大多数卵泡已闭锁，因而对FSH刺激不敏感[1-2]。因此，对于围绝经期或绝经后女性，垂体促性腺激素瘤的诊断是相对困难的[3]。青春期女孩则可能出现乳房发育、阴道出血、腹胀等症状。

超声提示盆腔囊性占位大小约10.9 cm×9.0 cm×7.0 cm，形态欠规则，内为无回声伴数条带状分隔图1 盆腔超声所见

箭头示垂体2.3 cm×1.4 cm占位，左侧海绵窦区局部包绕，Knosp 3级图2 垂体MRI

图中E2、P、PRL单位均为旧制图3 患者诊疗过程中FSH、LH、E2、P、PRL和TSH水平变化

FSH、LH及其亚单位检测有助于诊断，如LH和FSH亚单位位于正常上限，或FSH和LH比例失常，提示可能有垂体促性腺激素瘤。使用TRH(促甲状腺激素释放激素)刺激实验诱导生成这两种激素的a亚单位，可协助诊断。在正常人，注射TRH不会引起Gn或Gn亚单位分泌。但垂体促性腺激素瘤患者则可能被诱导升高70%[4]。70%～100%无功能腺瘤分泌游离亚单位，但通常不表现生物学活性[5]。本例患者因我院尚未开展FSH和LH亚单位检测项目，无相关直接证据。Kanaya等[3]报道的两例患者FSH值在正常范围或仅轻度升高，但LH水平异常降低至不可测。一例患者E2水平以6周为一周期波动显著，而第二例患者E2相对平稳，但FSH以6周为一周期发生波动。第一例患者自然受孕后发生严重的OHSS，孕9周时因为发生深静脉血栓而人工流产中止妊娠。人流后1月发现双侧卵巢明显增大，因可疑恶性肿瘤行腹腔镜检查+卵巢活检，病理显示卵巢组织水肿伴卵泡囊肿。术后监测发现E2以6周为周期波动。

最确切的治疗是手术切除垂体促性腺激素瘤。术后促性腺激素和E2水平可迅速降至正常，卵巢囊肿缩小直至消失，月经恢复规律，如本例所见，也与文献相符[5]。对于复发的垂体腺瘤，也可使用放疗。术后建议患者4～6个月复查，包括MRI和激素水平，同时评估是否发生垂体功能降低。如果垂体轴上任一激素水平缺乏，应开始激素替代治疗。

药物治疗一般是无效的。理论上讲，GnRH类似物(GnRHa)有可能降低FSH水平从而缓解OHSS，但事实上报道显示该治疗会引起FSH反跳[2， 6-11]，有一例报道甚至在开始GnRHa治疗后，诱发患者出现OHSS[12]。有作者报道了3例药物治疗垂体促性腺激素瘤相关的OHSS，患者都表现为月经稀发、腹胀、增大多囊的卵巢。E2水平最高达6，755 pmol/L，PRL和FSH水平升高，LH降低。这3例患者均使用了多巴胺激动剂，其中2例还联合用了甲羟孕酮。卵巢大小和激素水平降至正常。但腺瘤继续增大最终接受手术切除，免疫组化染色2例LH阳性，1例FSH阳性[13-15]。

三、其它原因导致的OHSS

OHSS主要发生于辅助生育过程中，受外源性促性腺激素的影响，多个部分激活的窦卵泡产生了过度反应，多见于PCOS患者。也有报道OHSS与原发甲状腺功能低下有关，可能由TSH介导的FSH受体激活或TRH产物增加刺激促性腺激素释放有关。此外，双侧卵巢颗粒细胞瘤的患者[12]、46，XX部分型17羟化酶缺乏患者和细胞色素p450氧化还原酶缺乏[16-17]也可能发生OHSS。

(病例整理：北京协和医院妇产科 王姝 邓姗)

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[编辑：罗宏志]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.013