●冯妍

新型口服抗凝血药

●冯妍

血栓栓塞性疾病是一种常见的心脑血管疾病，抗凝血药在预防和治疗这一疾病中发挥了重要作用。新型口服抗凝药与华法林相比更加有效预防血栓栓塞，颅内出血风险更低，还能降低死亡率，但高成本可能是其广泛使用的障碍。

抗凝血药；凝血酶；凝血因子Xa

血栓栓塞性疾病是一种常见的心脑血管疾病，是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病[1]，抗凝血药在预防和治疗这一疾病中发挥了重要作用。传统的抗凝血药华法林和肝素一直以来统领该市场，但随着人口老龄化趋势渐显以及心血管疾病发病率的增加，现行抗凝金标准药物已经不适应和满足疾病的治疗需求。本文介绍了几种新型口服抗凝血药。

1 达比加群酯

达比加群酯，是由勃林格殷格翰公司研制的直接凝血酶抑制剂，其通过与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，阻断纤维蛋白原裂解来抑制凝血酶的活性。该药于2008在欧洲获批上市，2010年在美国获批上市，是继华法林之后首个新型口服抗凝血药，用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞的风险；治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉栓塞（PE），降低DVT和PE的复发风险；预防经历髋或膝关节置换术的成年患者可能导致PE的DVT。

达比加群酯的获批是基于RE-LY研究[2]，旨在比较两种剂量的达比加群酯与调整剂量的华法林在房颤患者中的疗效及安全性。研究表明，达比加群酯低剂量组在减少脑卒中和栓塞方面不劣于华法林，同时可以减少大出血事件的发生率；达比加群酯高剂量组在减少脑卒中和栓塞方面更优于华法林，且大出血事件的发生率与华法林相当。

2 利伐沙班

利伐沙班，是由拜尔公司研制的高选择性凝血因子Xa抑制剂，其通过直接阻断游离和结合状态的Xa因子与底物相互作用，从而阻碍凝血酶的形成，抑制凝血酶活性。该药于2008在欧洲获批上市，2011年在美国获批上市，用于降低非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞的风险；治疗DVT和PE，降低DVT和PE的复发风险；预防经历髋或膝关节置换术的成年患者可能导致PE的DVT。

利伐沙班的获批是基于ROCKET-AF研究[3]，旨在比较利伐沙班与调整剂量的华法林对非瓣膜病房颤患者脑卒中及栓塞预防的效果。研究表明，对于卒中高危的房颤患者，利伐沙班的抗栓疗效不劣于华法林，严重出血方面二者无显著性差异，而利伐沙班组颅内出血和致死性出血的发生率远低于华法林，具有更好的安全性。

3 阿哌沙班

阿哌沙班，是由百时美施贵宝公司研制的高选择性凝血因子Xa抑制剂，其通过高选择性和可逆性抑制游离Xa因子的活性，阻碍凝血酶的形成，抑制凝血酶活性。该药于2011在欧洲获批上市，2012年在美国获批上市，用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞的风险；预防经历髋或膝关节置换术的成年患者可能导致PE的DVT； 治疗DVT和PE，并且减少DVT和PE经初始治疗后的复发。

阿哌沙班的获批是基于ARISTOTLE研究[4]，旨在比较阿哌沙班与调整剂量的华法林对房颤患者卒中及其他栓塞事件的预防疗效。研究表明，阿哌沙班在心房颤动患者血栓预防方面显著优于华法林。

4 依度沙班

依度沙班，是由第一三共公司研制的凝血因子Xa抑制剂，其主要通过是直接与Xa因子活性部位结合，抑制凝血酶活性。该药于2011年在日本获批上市，用于预防大型外科手术术后的静脉血栓栓塞，2015年在美国和欧洲获批上市。

依度沙班的获批是基于ENGAGEAF-TIMI48研究[5]，旨在比较依度沙班与华法林对房颤患者卒中的疗效和安全性。研究表明，依度沙班两个剂量组均优于华法林，而两个剂量组之间的差别不大，而且高剂量依度沙班对房颤患者预防卒中较华法林更有效，但低剂量依度沙班的安全性（出血）似乎较华法林更优。

5 小结

总的来说，现有的四种新型口服抗凝药与华法林相比更加有效预防血栓栓塞，颅内出血风险更低，还能降低死亡率，而轻微的胃肠道出血增加是可以应对的。但与华法林这一传统药物相比，新型口服抗凝药临床应用经验少，价格高昂。因此，尽管新型口服抗凝药因其高效安全方便的特点而有着良好的前景，但高成本可能是其广泛使用的障碍。

（作者单位：东北制药集团股份有限公司）

[1] 乔德永，霍建丽，杨天雨等. 抗血栓生化药物的研究进展[J]. 药用生物术，2009，16(5):477-480.

[2] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et a1． Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]．N Engl J Med, 2009,361(12): 1139-1151．

[3] ROCKET AF STUDY INVESTIGATORS． Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation:rationale and design of the ROCKET AF study[J]． Am Heart J, 2010,159(3): 340-347．

[4] GRANGER CB, ALEXANDER JH, MCMURRAY JJ, et al． Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]． N Engl J Med, 2011, 365(11): 981-992．

[5] GIUGLIANO RP, RUFF CT, BRAUNWALD E． Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]． N Engl J Med, 2013,369(22): 2093-2104．