曹 原 司继刚

(淄博市中心医院药学部，山东 淄博 255036)

可减轻体重的降糖药物研究进展

曹 原 司继刚

(淄博市中心医院药学部，山东 淄博 255036)

减重；肥胖；糖尿病；降糖药物

肥胖与糖尿病(DM)关系密切，是2型DM(T2DM)的危险因素之一。多数T2DM患者体型肥胖或超重，流行病学研究表明，在T2DM自然病程早期，肥胖者常表现有胰岛素抵抗(IR)和糖调节受损。减轻体重有助于控制血糖、降低DM并发症发生率和死亡率〔1〕。肥胖的T2DM患者在选择降糖药物时，不仅要能有效地降糖，且应不增加体重甚至降低体重〔2〕。本文综述能帮助患者维持合理体质量的降糖药物。

1 二甲双胍

《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》明确指出，在生活方式干预的同时，二甲双胍是T2DM治疗的首选药物。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在DM患者的治疗方案中。二甲双胍能使肥胖的T2DM患者体重得到不同程度地减轻，且与其他降糖药物联用时，亦可减轻其他药物对体重的不良影响，多国指南就此保持了高度的一致性〔3〕。

1.1降糖作用 二甲双胍主要通过直接抑制肝脏的糖异生，降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用，降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；减少脂肪合成，改善IR〔4〕；改善组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力〔5〕；抑制二肽基肽酶(DPP)-4活性，升高胰高血糖素样肽(GLP)-1水平，以促进胰岛素分泌〔6〕。二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用，与胰岛素联用时可减少血糖波动和胰岛素用量，1型DM患者使用胰岛素治疗而血糖波动时可联合应用二甲双胍〔7〕。 二甲双胍起效最小剂量为500 mg/d，最佳有效剂量为2 000 mg/d，成人最大推荐剂量为2 500 mg/d，疗效呈现剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下建议逐渐加量至最佳有效剂量，以使患者血糖达标并得到长期良好控制。本品可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型每日1次，晚餐时或餐后立即服用〔7〕。

1.2减重作用 二甲双胍可参与多种能量调节途径来改善体内脂肪的合成和代谢，降低患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平〔8〕，减轻肥胖患者体质量，是肥胖或超重T2DM患者的首选治疗用药。Ji等〔9〕发现新诊断T2DM患者在使用二甲双胍单药治疗16 w后，可使正常、超重、肥胖患者的体重分别下降1.47、2.81、2.92 kg，疗效显著。本品联用胰岛素时，可减少胰岛素治疗引起的体重增加。Kooy等〔10〕研究中以二甲双胍为基础联合胰岛素治疗，体重少增加2.28～3.85 kg。二甲双胍也可减轻非T2DM肥胖患者的体质量。Park等〔11〕证实短期应用二甲双胍对降低肥胖儿童及青少年的体质指数(BMI)值、减轻高胰岛素血症有一定疗效。10岁及以上的空腹血糖受损或糖耐量减低患者经生活方式干预后仍无法逆转代谢异常，建议使用二甲双胍治疗〔7〕。本品还可减轻多囊卵巢综合征(PCOS)患者的体质量及抗精神病药物引起的体质量增加〔12〕。

1.3其他作用

1.3.1心血管方面的作用 二甲双胍有效改善糖脂代谢，降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护作用〔7〕。Eurich等〔13〕研究表明，二甲双胍可安全用于T2DM合并心力衰竭及慢性肾病的治疗，不增加乳酸酸中毒风险。

1.3.2在治疗PCOS方面的作用 PCOS常合并IR、肥胖等代谢综合征，二甲双胍可降低PCOS患者的胰岛素和雄激素水平，提高雌二醇水平，使月经规律，诱导排卵〔7〕。我国《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》建议二甲双胍可用于肥胖或IR的PCOS患者的治疗〔14〕。Lautatzis等〔15〕研究证实孕期持续应用二甲双胍治疗PCOS可降低早期流产率、早产率、子痫发生率等，且没有明显的致畸、发育受限等不良作用。

1.3.3在治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)方面的作用 NAFLD以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要临床特征，与高血糖、高血脂、肥胖等代谢综合征密切相关，主要发病机制可能是IR及氧化应激〔16〕。Shavakhi等〔17〕研究二甲双胍治疗NAFLD 6个月后患者的空腹血糖、胆固醇、甘油三酯、天冬氨酸氨基转移酶水平及BMI明显降低。

1.3.4在治疗骨质疏松(OP)方面的作用 DM患者骨折风险明显增加，可能与胰岛素绝对或相对缺乏，机体代谢紊乱及微量元素代谢障碍，导致晚期糖基化终末产物在体内过多蓄积和炎症状态等有关〔18〕。二甲双胍可减少晚期糖基化终末产物的沉积，并促进成骨细胞增殖、分化、矿化，抑制破骨细胞活性，在一定程度上可降低DM患者的骨折风险〔19〕。

1.4不良反应 二甲双胍最常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、消化不良等，常见于治疗早期。小剂量起始，逐渐加量可减少胃肠道反应〔4〕。本品无肾脏毒性，以原型经肾脏排泄，如患者肾功能受损，则药物可能在体内蓄积，从而增加乳酸酸中毒风险，建议肾功能受损患者谨慎用药。长期使用二甲双胍会引起维生素B12水平下降，因此长期使用者应适当补充维生素B12〔7〕。

2 肠促胰岛素类

肠促胰岛素在餐后释放，可维持血糖内稳态，在DM发生发展中起着重要作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和GLP-1是肠促胰岛素效应的主要执行分子。GLP-1是在肠黏膜L细胞中分泌的胰高血糖素原肽，可被体内DPP-4快速降解〔20〕。目前针对肠促胰岛素轴已开发两类DM治疗药物：GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂具有降糖、减重及可能的心血管保护作用，与二甲双胍联用效果佳。口服DPP-4抑制剂可改善血糖，对体质量影响较小。

2.1GLP-1受体激动剂的降糖作用 GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1激活胰岛β细胞上GLP-1受体而发挥作用，且不易被DPP-4快速降解，具有促进胰岛素基因转录、增加胰岛素合成和分泌、增加β细胞数量等作用〔21〕。根据药代动力学特征GLP-1受体激动剂分为短效和长效两种。

短效艾塞那肽，53%的氨基酸序列与人GLP-1相符，半衰期为2.4 h，可显著降低患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平〔22〕。对胃排空作用较强，明显降低餐后血糖，但因其半衰期较短，对空腹和夜间血糖的作用较弱〔23〕。艾塞那肽注射液起始剂量每次5 μg，2次/d，于早餐和晚餐前60 min内皮下注射，治疗1个月后剂量可增至每次10 μg，2次/d。美国食品药品监督管理局(FDA)所批准的2 mg长效艾塞那肽缓释注射混悬剂，半衰期为4 d，是治疗成人T2DM的首个1次/w的药物，该缓释剂型不用于1型DM或DM酮症酸中毒的患者〔24〕。长效利拉鲁肽，97%的氨基酸序列与人GLP-1相符，非同源所致免疫反应较小，半衰期为13 h〔23〕。长效GLP-1受体激动剂由于在夜间和清晨仍有较高的血药浓度，对空腹血糖的降低效应强，但对餐后血糖的降低作用弱于短效GLP-1受体激动剂〔25〕。利拉鲁肽注射液起始剂量每次0.6 mg，每日在相同时间皮下注射1次，至少1 w后剂量应增至每次1.2 mg，1次/d，至少1 w后酌情增至每次1.8 mg，1次/d。

2.2GLP-1受体激动剂的减重作用 GLP-1受体激动剂主要抑制消化液分泌和胃肠道蠕动，引起食欲下降，同时延缓胃排空，还可作用于中枢神经系统使患者产生饱腹感，从而减轻患者的体质量〔26〕。艾塞那肽能降低大部分患者的体重，经16～30 w的治疗可使患者体质量平均减少1.5～3.0 kg〔27〕。Diamant等〔28〕报道基础胰岛素+艾塞那肽方案在强化血糖控制的同时不增加低血糖事件，且具有减轻体重的潜在获益。对中心性肥胖的T2DM患者分别在胰岛素治疗基础上，调整胰岛素用量或追加利拉鲁肽治疗12 w。结果利拉鲁肽组体质量、腰围和BMI分别较基线平均减少5.62 kg、5.70 cm和1.93 kg/m2，而胰岛素组则平均增加2.0 kg、1.76 cm和0.70 kg/m2〔25〕。经胰岛素治疗的肥胖T2DM患者加用利拉鲁肽降糖效果与胰岛素加量效果相当，且经利拉鲁肽治疗后体质量减轻，胰岛素日用量减少，具有良好的安全性〔29〕。

更高剂量(3 mg)的利拉鲁肽制剂，2014年获FDA批准，作为长期减肥药物在美国上市，适用于BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2但有肥胖相关并发症的成年肥胖患者。每日皮下注射1次3 mg剂量的利拉鲁肽在降低体重方面的效果显著优于1.8 mg剂量〔30〕。

2.3GLP-1受体激动剂的其他作用

2.3.1在治疗NAFLD方面的作用 范慧等〔31〕报道艾塞那肽改善肥胖T2DM合并NAFLD的疗效观察，与二甲双胍相比，艾塞那肽在有效控制血糖及降低体重的同时可更好地改善肝酶学指标。

2.3.2在心血管方面的作用 GLP-1受体激动剂与心血管组织的GLP-1受体结合，改善内皮细胞功能，增加射血分数，增加心肌对葡萄糖的摄取，促进心肌功能恢复〔26〕。利拉鲁肽可降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸水平，降低脑钠肽、高敏C反应蛋白等心血管危险标志物水平，对于降低大血管疾病的发生有积极作用〔32〕。

2.4GLP-1受体激动剂的不良反应 GLP-1受体激动剂作用于摄食中枢，延缓胃排空，可导致恶心、呕吐、腹泻等。Eng等〔33〕研究表明，与餐时胰岛素相比，GLP-1受体激动剂引起的胃肠道不良反应较多。利拉鲁肽胃肠道反应常见于治疗第1～2 w，4 w后血药浓度持续增高，对胃排空的延迟作用快速脱敏，不良反应发生率和严重程度都会下降〔26〕。利拉鲁肽有诱发甲状腺不良反应及甲状腺癌的风险，在动物实验中，利拉鲁肽能引发恶性甲状腺C细胞瘤，并呈明显剂量依赖性〔34〕。GLP-1受体激动剂的安全性尚需获得长期治疗数据。

2.5DPP-4抑制剂 DPP-4是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，能够特异性裂解GLP-1的N端二肽残基，是GLP-1降解、失活的关键酶。DPP-4抑制剂延迟GLP-1降解，刺激胰岛素分泌，促进β细胞新生。目前国内上市的 DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀等〔2〕。张存志等〔35〕发现，应用预混胰岛素和磺脲类药物的患者加服西格列汀治疗后，预混胰岛素和磺脲类药物用量减少，低血糖发生率显著减少，体质量平均减少1.8 kg。Goke等〔36〕关于沙格列汀与磺脲类及噻唑烷二酮类药物联用的研究中，沙格列汀组引起的体重减少与对照组无显著差异。肠促胰岛素类口服降糖药DPP-4抑制剂虽然不能快速减轻体质量，但可以在不增加体重的前提下改善血糖控制，是T2DM肥胖患者的有效治疗药物〔37〕。

3 钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2抑制剂

SGLT2是独立于葡萄糖依赖的胰岛素途径的DM治疗新靶点，与传统的补充和诱导胰岛素分泌，改善IR，促进葡萄糖利用等机制不同，SGLT2抑制剂通过选择性抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收来促进葡萄糖在尿中的排泄，从而达到降糖目的，这类药物在减少体质量方面亦具有积极效果〔38〕。

3.1降糖作用 生理状态下，食物中的葡萄糖经小肠上皮细胞顶端吸收入血，后持续从肾小球滤过，再由近曲小管中的SGLT-2重吸收，SGLT-2抑制剂的糖苷配基与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，来调节肾小球滤液中葡萄糖的重吸收〔39〕。独特的作用机制使SGLT-2抑制剂能在T2DM发生发展的不同阶段均有效降低HbA1c，由于不干扰胰岛素和胰高血糖素分泌调节通路，不易引起低血糖〔40〕。目前已有多个品种在国外上市，但尚未在我国批准上市。

达格列净片2012年获欧盟批准上市，规格分别为5 mg和10 mg，可用作T2DM成人患者控制血糖水平的辅助药物，也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者，2 h内达峰值，半衰期为12.9 h。起始剂量5 mg，1次/d，必要时增至10 mg，1次/d。当肾小球滤过率估计值(eGFR)<45 ml·min-1·1.73 m-2时不能使用本品。其复方制剂达格列净/二甲双胍片，规格分别为5 mg/850 mg、5 mg/1 000 mg。坎格列净片2013年获FDA 批准上市，规格分别为100 mg和300 mg，可单用，也可与胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类促泌剂等合用，1～2 h达峰值，半衰期为10.6～13.1 h。起始剂量100 mg，每日早餐前服用1次。若eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2，可增至300 mg/d；若45 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，则不应超过100 mg/d。伊格列净脯氨酸片2014年在日本获批上市，规格为25 mg和50 mg〔41〕。

3.2SGLT-2抑制剂的减重作用 SGLT-2抑制剂减少体质量作用与排糖量有关，亦可减缓胰岛素、磺脲类引起的体重增加〔41〕。 Bailey等〔42〕研究表明，对于接受二甲双胍治疗而无法控制血糖的患者，经达格列净(≤10 mg/d)治疗52 w，体质量平均减少3.2 kg，达格列净具有持续和稳定的减肥作用。在Rosenstock等〔43〕研究中，451例正在服用二甲双胍的患者分别接受西格列汀100 mg，1次/d和坎格列净50、100、200、300 mg，1次/d和300 mg，2次/d连续治疗12 w，坎格列净组体重比治疗前降低了2.3%～3.4%，西格列汀组仅降低0.6%。Ferrannini等〔44〕组织的一项关于伊格列净脯氨酸片为期24 w的临床试验，对于单用二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者体质量平均减少2.3 kg。

3.3SGLT-2抑制剂的其他作用和不良反应

3.3.1泌尿生殖系统感染 SGLT-2抑制剂的特殊机制引起尿液葡萄糖水平升高，导致电解质失衡，尿路和生殖系统感染。单用达格列净或坎格列净其泌尿系统感染发生率高于安慰剂，发生率分别为2.8%和7.2%〔45,46〕，女性生殖系统感染发生率高于男性〔47〕。eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2者应谨慎使用。

3.3.2致癌风险 接受达格列净治疗的5 478例患者中，有9例膀胱癌，而对照组3 136例患者中仅发生1例；接受达格列净治疗的2 223例患者中，有9例乳腺癌，而对照组1 053例患者中也仅有1例〔48,49〕。FDA要求对达格列净致膀胱癌和乳腺癌风险开展上市后研究，以确定其风险收益比率。

3.3.3酮症酸中毒风险 FDA发布SGLT-2抑制剂治疗T2DM可能引起酮症酸中毒的警告。经SGLT-2抑制剂治疗的患者中，20例明确诊断为DM酮症酸中毒或酮症酸中毒，且一半患者无明显诱因。从起始治疗到出现酸中毒症状的中位时间为2 w，患者使用SGLT-2抑制剂过程中若出现恶心、呕吐或发生代谢性酸中毒，需立即检测尿液和(或)血清中酮体〔50〕。

4 人胰淀粉样多肽(IAPP)类似物

IAPP是胰岛β细胞的分泌产物，正常情况下在餐后随胰岛素共同释放，具有调节糖脂代谢的作用，但同时可引起胰岛淀粉样沉积，诱导β细胞凋亡，加重T2DM患者病情〔51〕。普兰林肽是合成的IAPP类似物，被FDA批准用于1型DM和T2DM的辅助治疗，作为胰岛素的补充疗法，用于使用胰岛素治疗但血糖控制不理想的DM患者。普兰林肽通过延迟胃排空，降低餐后胰高糖素水平，使病人产生饱食感而控制血糖，并起到减轻体质量的效果。Hollander等〔52〕对接受胰岛素治疗的T2DM患者进行研究，52 w后普兰林肽组HbA1c显著下降，且维持体质量减轻，而安慰剂组体重增加。醋酸普兰林肽注射剂，用于1型DM的辅助治疗时，起始剂量为15 μg，餐前皮下注射，维持剂量为30～60 μg；用于T2DM的辅助治疗时，起始剂量为60 μg，如可耐受，维持剂量为120 μg。普兰林肽与胰岛素联用可增加胰岛素诱导的严重低血糖风险，尤其是1型DM患者，故本品不可单独与非餐时胰岛素(基础胰岛素)联用，且严禁与胰岛素混合，应分别皮下注射。

综上，IR是DM发病的根源和基础，而肥胖又是导致IR的重要因素，肥胖与DM紧密联系。DM是伴随多种代谢性疾病的综合征，为患者制定个体化治疗方案，并使患者维持合理的体质量。肥胖的T2DM患者应避免使用可增加体重的药物，优先考虑选用可减重的DM治疗药物。从药学的角度，亦要继续研究肥胖、脂代谢、糖代谢等多方面机制，寻求新的治疗靶点，为DM患者的规范化管理提供更好的选择〔2〕。

1胡红琳，王长江.肥胖2型糖尿病患者的治疗〔J〕.中国临床保健杂志，2014；17(1)：16-20.

2李 丽，祝开思.肥胖糖尿病患者降糖药物的选择〔J〕.药品评价，2015；12(3)：34-8.

3中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)〔J〕.中华糖尿病杂志，2014；6(7)：447-98.

4蔡晓凌，纪立农.从指南变迁看二甲双胍在2型糖尿病治疗中的地位〔J〕.药品评价，2015；12(1)：9-13.

5Masini M，Anello M，Bugliani M，etal.Prevention by metformin of alterations induced by chronic exposure to high glucose in human islet beta cells is associated with preserved ATP/ADP ratio〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2014；104(1)：163-70.

6Cho YM，Kieffer TJ.New aspects of an old drug：metformin as a glucagon-like peptide 1(GLP-1)enhancer and sensitizer〔J〕.Diabetologia，2011；54(2)：219-22.

7母义明，纪立农，宁 光，等.二甲双胍临床应用专家共识〔J〕.中国糖尿病杂志，2014；22(8)：673-81.

8Wang H，Ni Y，Yang S，etal.The effects of gliclazide，metformin and acarbose on body composition in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus〔J〕.Curr Ther Res Clin Exp，2013；75：88-92.

9Ji L，Li H，Guo X，etal.Impact of baseline BMI on glycemic control and weight change with metformin monotherapy in Chinese type 2 diabetes patients：phase Ⅳ open-label trial〔J〕.PLoS One，2013；8(2)：e57222.

10Kooy A，de Jager J，Lehert P，etal.Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Arch Intern Med，2009；169(6)：616-25.

11Park MH，Kinra S，Ward KJ，etal.Metformin for obesity inchildren and adolescents：a systematic review〔J〕.Diabetes Care，2009；32(9)：1743-5.

12李星霞，余 奇，郭 澄.二甲双胍的临床应用新进展〔J〕.中国药房，2014；25(8)：760-3.

13Eurich DT，Weir DL，Majumdar SR，etal.Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure：systematic review of observational studies involving 34 000 patients〔J〕.Circ Heart Fail，2013；6(3)：395-402.

14中华医学会妇产科学分会内分泌学组.多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识〔J〕.中华妇产科杂志，2008；43(7)：553-5.

15Lautatzis ME，Goulis DG，Vrontakis M.Efficacy and safety of metformin during pregnancy in women with gestational diabetes mellitus or polycystic ovary syndrome：asystematic review〔J〕.Metabolism，2013；62(11)：1522-34.

16Pettinelli P，Obregón AM，Videla LA.Molecular mechanisms of steatosis in nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Nutr Hosp，2011；26(3)：441-50.

17Shavakhi A，Minakari M，Firouzian H，etal.Effect of a probiotic and metformin on liver aminotransferases in non-alcoholic steatohepatitis：a double blind randomized clinical trial〔J〕.Int J Prev Med，2013；4(5)：531-7.

18张华芬，李成江.老年糖尿病患者骨密度变化与空腹胰岛素水平的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(16)：4541-3.

19Lecka-Czernik B.Safety of anti-diabetic therapies on bone〔J〕.Clin Rev Bone Miner Metab，2013；11(1)：49-58.

20Deacon CF.Circulation and degradation of GIP and GLP-1〔J〕.Horm Metab Res，2004；36(11-12)：761-5.

21张建忠.抗糖尿病药DPP-4抑制剂的研究进展及市场情况〔J〕.上海医药，2013；34(7)：55-9.

22康银花.国外2型糖尿病治疗部分新药的临床研发动态〔J〕.中国新药杂志，2013；22(19)：2262-7.

23刘礼斌.GLP-1受体激动剂研究进展〔J〕.药品评价，2010；7(17)：5-9.

24孙 洁，黄敏娟，于 锋，等.艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病疗效与安全性的Meta分析〔J〕.中国新药与临床杂志，2014；33(4)：267-76.

25高蕾莉.GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病患者的中国证据〔J〕.药品评价，2015；12(5)：42-6.

26杨敬东，唐路弘.利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效观察〔J〕.中国医院药学杂志，2013；33(23)：1965-8.

27Madsbad S，Krarup T，Deacon CF，etal.Glucagon-like peptide receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of diabetes：a review of clinical trials〔J〕.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008；11(4)：491-9.

28Diamant M，Nauck MA，Shaginian R，etal.Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2014；37(10)：2763-73.

29牛颜丽，吴国富，袁 靖.胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者加用利拉鲁肽的临床疗效研究〔J〕.中国全科医学，2014；17(1)：56-60.

30陈向芳，刘志民.新型降糖药利拉鲁肽注射液(Ⅱ)〔J〕.药学服务与研究，2015；15(2)：S1-2.

31范 慧，潘清蓉，刘 佳，等.艾塞那肽改善肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效观察〔J〕.中国糖尿病杂志，2014；22(9)：820-3.

32高茜倩，陈玉文，刘 萍.利拉鲁肽治疗糖尿病的作用特点及安全性〔J〕.中国药业，2015；24(3)：1-4.

33Eng C，Kramer CK，Zinman B，etal.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet，2014；384(9961)：2228-34.

34Bjerre KL，Madsen LW，Andersen S，etal.Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation〔J〕.Endocrinology，2010；151(4)：1473-86.

35张存志，秦恒斌，曹瑞芳，等.探索西格列汀对2型糖尿病患者的有效性和安全性〔J〕.实用糖尿病杂志，2014；11(1)：19-20.

36Goke B，Gallwitz B，Eriksson J，etal.Saxagliptin is non-inferior toglipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlledon metformin alone：a 52-week randomized controlled trail〔J〕.Int J Clin Pract，2010；64(12)：1619-31.

37李 馨，杨刚毅.肠促胰素类药物与2型糖尿病患者体重控制〔J〕.药品评价，2014；11(21)：17-21.

38郭宗儒.由根皮苷到坎格列净的上市〔J〕.药学学报，2015；50(5)：633-4.

39李晶晶，薛耀明.SGLT2抑制剂研究进展〔J〕.药品评价，2010；7(17)：18-21.

40郝晨伟，李正翔.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展〔J〕.药物评价研究，2014；37(5)：463-71.

41吴 慧，卞海林，张 婷，等.钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂的临床应用研究进展〔J〕.中国新药杂志，2015；24(9)：1007-12.

42Bailey CJ，Gross JL，Hennicken D，etal.Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin：a randomized，double-blind，placebocontrolled 102-week trial〔J〕.BMC Med，2013；11:43.

43Rosenstock J，Aggarwal N，Polidori D，etal.Dose-ranging effects of canagliflozin，a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2012；35(6)：1232-8.

44Ferrannini E，Berk A，Hantel S，etal.Long-term safety and efficacy of empagliflozin，sitagliptin and metformin：an active-controlled，parallel-group，randomized，78-week open-label extension study in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2013；36(12)：4015-21.

45Bailey CJ，Gross JL，Pieters A，etal.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin：a randomised，doubleblind，placebo-controlled trial〔J〕.Lancet，2010；375(9733)：2223-33.

46Dietrich E，Powell J，Taylor JR.Canagliflozin：a novel treatment option for type 2 diabetes〔J〕.Drug Des Devel Ther，2013；22(7)：1399-408.

47Nyirjesy P，Zhao Y，Ways K，etal.Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin，a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor〔J〕.Curr Med Res Opin，2012；28(7)：1173-8.

48Vasilakou D，Karagiannis T，Athanasiadou E，etal.Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Ann Intern Med，2013；159(4)：262-74.

49Riser Taylor S，Harris KB.The clinical efficacy and safety of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors in adults with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Pharmacotherapy，2013；33(9)：984-99.

50FDA.FDA drug safety communication：FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood〔EB/OL〕.2015-05-15.http://www.fda.gov/Drugs/Drug Safety/UCM446845.htm.

51唐晓婧，陈枢青.治疗2型糖尿病的生物药物研究进展〔J〕.中国药学杂志，2014；49(11)：907-12.

52Hollander PA，Levy P，Fineman MS，etal.Pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes：a 1-year randomized controlled trial〔J〕.Diabetes Care，2003；26(3)：784-90.

〔2016-08-03修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

R977

A

1005-9202(2017)18-4673-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.114

司继刚(1968-)，男，硕士，主任药师，主要从事药事管理和临床药学研究。

曹 原(1983-)，女，硕士，主管药师，主要从事临床药学研究。