陈浩俊， 李从荣

·综述·

鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制的研究进展

陈浩俊， 李从荣

鲍曼不动杆菌 ； 替加环素 ； 耐药机制

鲍 曼 不 动 杆 菌（A. baumannii） 属 于 不 发 酵糖革兰阴性杆菌。由于其天然和获得性耐药以及超强的适应能力，使它已变成最常见的多重耐药（MDR）细菌[1]。同时，由 MDR 鲍曼不动杆菌所致感染极大地增加住院患者病死率和住院费用[2]。目前，临床上能用于治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的抗生素有限。碳青霉烯类抗生素曾经作为治疗MDR 细菌感染的“最后一道防线”，随着在临床上广泛使用，在全世界范围内已有多宗报道耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的出现[3]。面对有效抗生素严重缺乏的现状，研发“新药”和评估“老药”是目前亟待解决的问题。

替加环素（tigecycline）是继米诺环素后的另1个四环素衍生物，同时它也是新型甘胺酰环素家族中第 1 个被用于临床的抗生素。2005 年 6 月，经美国食品和药品监督管理局批准通过，替加环素被用于治疗皮肤和软组织感染，随后在 2009 年，其被用于治疗社区获得性肺炎。比较于四环素和米诺环素，替加环素的杀菌活性更强：①替加环素有效地避免了致四环素耐药的主动外排泵，如Tet（A-E）和 Tet（K），这增加了替加环素在胞内的药物浓度 ；②替加环素对 Tet（O）和 Tet（M）等四环素核糖体保护蛋白“免疫”[4]。然而随着替加环素在临床抗感染治疗中使用频繁，其耐药率逐渐增加且以MDR鲍曼不动杆菌最为严重。现就鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制的研究进展进行综述。

1 主动外排泵介导替加环素耐药

鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂多种，外排泵为其中之一。主动外排泵分布广泛，包括所有真核细胞和原核细胞，其具有非常重要的生理作用。除了与细菌耐药有关，外排泵还参与细菌代谢产物以及对自身有害的化合物的排泄；同时，细菌早期感染过程中的定植与毒力也与外排泵有关[5]。目前已知与MDR鲍曼不动杆菌耐药相关的外排泵家族有 5 类，分别为耐药结节细胞分化（resistancenodulation-cell division， RND） 家 族、 多 种 药 物和毒性化合物外排（multidrug and toxic compound extrusion， MATE） 超 家 族、ATP 结 合 盒（the adenosine triphosphate-binding cassette， ABC） 超家族、小多重耐药（the small multidrug resistance，SMR） 家 族 和 主 要 易 化 子（the major facilitator，MFS）超家族，其中 RND 家族外排泵过表达在MDR鲍曼不动杆菌对替加环素耐药中起着非常重要的作用[6]。

1.1 AdeABC 外排泵

AdeABC 是 RND 家族中第 1 个被发现和阐明的外排泵。在蛋白结构方面，它是一个由染色体编码的三联泵，主要由 AdeA、AdeB 和 AdeC 3 种蛋白构成。其中，AdeB 充当三联体最重要的运载体，AdeA 与膜融合蛋白高度同源，AdeC 也与铜绿假单胞菌的外膜蛋白 OprM 非常相似。在基因结构方面，由操纵子基因 AdeB 作为主导，3 个结构基因AdeA、AdeB、AdeC 按顺序排列并同时表达上述三联体蛋白。在 AdeA 的上游，调节单元 AdeS 和AdeR 反向转录（transcribed in the opposite direction）并调节 AdeABC 的表达。其中，AdeS 充当细菌感受外界刺激的传感器激酶，AdeR 充当传导刺激的反应调节器并控制 AdeABC 表达[7]。大量研究表明，AdeABC-AdeRS 外排泵系统过表达会导致 MDR 鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性降低。

通过反转录 PCR（RT-PCR）和体外药敏方法，可以定量研究某基因表达水平和细菌耐药的相关性[8]。Peleg 等[9]选取了 3 株来自于临床分离的血流感染菌株 A24（替加环素敏感）、B46、C75和 1 株实验室菌株 D54（全敏感）；通过不同浓度的替加环素体外诱导试验得到一系列 A24突变菌株，其中 A24D 的替加环素最低抑菌浓度（MIC）为 24 mg/L ；最 后 RT-PCR 结 果 显 示， 相 比 较 于D54 的 AdeB 的 表达 量，A24D、B46 和 C75 分别约有 100 倍、50 倍、40 倍的高表达。这意味着 AdeB 与替加环素耐药非常相关。同时 AdeS 和AdeR 基因测序结果显示，并没有检测到以往造成AdeABC 过表达的 AdeR（Pro116 → Leu）和 AdeS（Thr153 → Met）突变[7]。

相 较 于 Peleg 等[9]的 研 究，Ruzin 等[10]还 增设了一组通过基因同源重组方法敲除 AdeB 基因的对照组，结果显示对照组的替加环素 MIC 显著下降至 0.5 mg/L。测序结果显示耐药菌株的 AdeS 上存在插入序列 ISAba1，而 ISAba1 的插入突变往往与鲍曼不动杆菌耐药相联系[11]。然而 Ruzin 等[10]并没有过多探讨 ISAba1 与 AdeABC-AdeRS 外排泵系统之间的关系。

与此同时，中国台湾的一个研究小组对此做了一系列深入研究。Sun 等[12]对 13 株临床分离的 MDR 鲍曼不动杆菌进行 RT-PCR 测试，结果显示所有的耐药菌株 AdeB 高表达。遗憾的是与Marchand 等[7]结果一样，并未发现 AdeRS 氨基酸替换，提示 AdeB 过表达可能与其他机制有关。随后，他们通过进一步的研究阐明了 Ruzin 等[10]未能解释清楚的 ISAba1 和 AdeABC-AdeRS 间的关系。尽管插入序列 ISAba1 使 AdeS 结构不完整，但有趣的是在 ISAba1 上存在一种 Pout启动子，同样可以转录生成另一种不完整的 AdeS 传感器激酶[13]。为了评价究竟哪种类型的 AdeRS 氨基酸突变可使 AdeB 最大程度地表达，Sun 等[14]通过回补 5 种不同类型的 AdeRS 到已被敲除的鲍曼不动杆菌菌株中发现，AdeS 的 Gly186 → Val氨基酸替换是替加环素耐药最重要的因素。

除了双组分系统 AdeRS 外，另一个双组分系统 BaeRS 也对 AdeABC 起调控作用。Lin 等[15]通过对比实验室诱导以及临床分离的MDR鲍曼不动杆菌和其敏感的野生型菌株发现，前者的 BaeRS与 AdeABC 转录表达量有所增加。进一步研究表示，敲除 BaeR 基因可导致 AdeB 表达量大约减少70%，同时替加环素 MIC 降低为原来的 1/2。这意味着 BaeRS 正向调控 AdeB 的表达，完善了 AdeB的调控机制。

1.2 AdeIJK 外排泵

AdeIJK 是 RND 家族中第 2 个被发现与 MDR鲍曼不动杆菌耐药相关的外排泵。与 AdeABC 类似，AdeIJK 由膜融合蛋白 AdeI、外膜蛋白 AdeK以及与载体蛋白 AdeJ 构成，分别由 AdeI、AdeK、AdeJ结构基因编码而成。在 AdeI的上游，调节元件 AdeN 负性调节 AdeIJK 的表达[16]。Damier-piolle等[17]研究显 示，AdeABC 与 AdeIJK 对 替加环素耐药起着协同作用 ；同时，固有的 AdeIJK 过表达一方面与鲍曼不动杆菌多重耐药有关，另一方面会对宿主自身造成一定的伤害。最直接的证据来自于 Yoon 等[18-19]的研究，他们发现 AdeIJK 的过表达会改变鲍曼不动杆菌膜结构，最终导致其生物膜形成障碍及适应能力和毒力降低。这与鲍曼不动杆菌对多黏菌素E耐药机制所付出的生物学代价类似[20]。

1.3 AdeFGH 外排泵

AdeFGH 是 RND 家族中第 3 个被阐释的外排泵。3 个结构基因 AdeF、AdeG、AdeH 分别编码膜融合蛋白 AdeF、载体蛋白 AdeG、外膜蛋白AdeH。AdeF 上游的 AdeL 可负性调控 AdeFGH 的表达[21]。在上述 3 个外排泵中，尽管 AdeABC 占据MDR鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制的主导地位，然而却不能忽略 AdeIJK 和 AdeFGH 过表达的作用[22]。

2 修饰酶介导替加环素耐药

早在2005年，当替加环素还处于Ⅲ期临床试验时， Moore等[23]就发现在脆弱拟杆菌中存在一种由tet（X）基因编码的黄素依赖性单加氧酶TetX可抵抗替加环素。在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）、Mg2+、O2等条件下，替加环素通过羟基化作用被修饰为11α-羟基替加环素，从而使之失活。尽管此次研究的菌株为实验室科研菌株，然而这是首次提出酶参与替加环素耐药的机制。随后，Bartha等[24]报道在临床菌株中也发现tet（X）及其同源基因tet（X1），同时他们还发现tet（X）和tet（X1）的流行率与替加环素敏感性有关。那么，对于临床耐药严重的鲍曼不动杆菌是否也同样存在这样的耐药机制呢？Deng等[25]发现经过1个月前使用碳青霉烯类治疗后的鲍曼不动杆菌耐替加环素的概率大大提升，并且首次报道耐替加环素鲍曼不动杆菌也存在tet（X1），占18.8%。遗憾的是并未通过相关实验验证tet（X1）与替加环素具体的耐药机制。

尽管替加环素针对四环素的耐药机制，被设计出可避免由四环素的特异性外排泵和核糖体蛋白介导的耐药，但是越来越多的证据表明，四环素的某些耐药蛋白也可能导致替加环素耐药，特别 是 Tet（X） 或 Tet（X1）[26]。 更 多 的 研 究 有 待去解开 Tet蛋白与 MDR 鲍曼不动杆菌对替加环素耐药的疑点。

3 药物作用靶点介导替加环素耐药

和适应环境一样，细菌可以通过各种进化方式去适应抗生素。相比较于临床药物治疗过程中产生耐药，细菌通过体外诱导有高达 10～100 倍的突变率产生耐药。为了更好地研究鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药机制，体外抗生素诱导试验成为一种比较好的方法。在 Hammerstrom 等[27]实验中提到鲍曼不动杆菌通过一系列的体外诱导进化成为高水平替加环素耐药的超突变体菌株，与野生型菌株相比，超突变体菌株有着成百上千的基因突变。通过统计学方法得到5组与替加环素最为相关的耐药基因，它们分别是 AdeS、rpsJ、rrf、msbA、gna。除了上述已知的 AdeS 突变正性调节 AdeB 过表达外，目前我们对其他可能相关的耐药基因知之甚少。

3.1 rpsrpsJ 基因

rpsJ 基因位于靠近替加环素作用靶点旁的 30S核 糖 体 亚 基 上， 其 可 编 码 一 种 10S 蛋 白。Villa等[28]提出了 rpsJ 基因突变可致替加环素耐药。他们选取产 KPC-3 型的肺炎克雷伯菌，通过对替加环素耐药的菌株全基因组测序发现，rpsJ基因缺失突变是肺炎克雷伯菌对替加环素耐药的原因。这一突变基因与以前报道的淋球菌对四环素耐药基因相关[29]。不仅仅是肺炎克雷伯菌，随后相继报道粪肠球菌、金黄色葡萄球菌以及鲍曼不动杆菌对替加环素耐药也与 rpsJ 突变有关[30-32]。最近，Li等[33]发现经替加环素治疗后产 NDM-5 型的大肠埃希菌易出现替加环素耐药，外排泵抑制剂作用和全基因测序结果显示，在没有外排泵参与的情况下，rpsJ基因突变是替加环素耐药的主要因素。可以看出，相比较于非特异性的主动外排泵机制，rpsJ 基因缺失突变不依赖于细菌种类，其具有高度特异性耐药。

3.2 trmtrm 基因

Chen 等[34]通 过 一 系 列 体 外 诱 导 最 终 得 到突 变 体 菌 株 19606-T8，RT-PCR 检 测 结 果 发 现AdeABC、AdeIJK、AdeFGH 3 个外排泵都不存在过表达现象，然而对 19606-T8 全基因组测序发现，在 trm 基因上的一个缺失突变导致转录生成和原来 trm 编码 S-腺苷 -L-甲硫氨酸（SAM）依赖性的甲基转移酶相关的结构不完整的蛋白，即 trm 甲基化的减弱所致核糖体靶点不能发生甲基化，进而介导替加环素耐药。而且他们还发现3组非同义替换的基因 msbA、lolA、f i lC。质粒回补试验发现含有 trm 基因接合子菌株恢复了对替加环素和四环素的敏 感 性， 而 分 别含有 msbA、lolA、f i lC 基因的接合子并未恢复对替加环素敏感性，这表明trm 基因缺失突变是替加环素耐药的机制之一 ；后3个基因突变与替加环素耐药无关，根据这3个基因突变株在培养基上的菌落生长较小，推测突变可能与细菌的适应能力相关。

4 细胞膜渗透性介导替加环素耐药

4.1 plsplsC 基因C

在细菌中，PlsC（1-酰基 -3 丙三醇磷脂酰转移酶）是催化合成磷脂的重要酶之一；同时也是一种跨膜蛋白，参与细菌细胞膜渗透性功能[35]。Li等[36]同样利用选择性压力获得突变体菌株，通过对突变菌株进行全基因组测序及应用比较基因组学发现3个突变可能涉及替加环素耐药的发生，包括编码假设蛋白基因的同义突变，以及基因plsC 与 omp38 的移码突变。回补野生型 plsC 基因可以恢复替加环素敏感性，证明 plsC 基因的移码突变与替加环素耐药相关。流式细胞术结果显示，plsC 基因突变可导致菌株细胞膜通透性改变，而回补其基因后，细胞膜通透性也得到恢复。

4.2 AbrpAbrp 基因

Abrp 基因可编码肽酶 C13 家族蛋白，这种蛋白常常与细菌生理调节有关，譬如：细菌生长、信号转导，蛋白或者细菌之间的交互[37-38]。Li等[39]发现固有基因 Abrp 的存在可致鲍曼不动杆菌对四环素家族耐药，包括替加环素。透射电子显微镜与流式细胞术结果显示，该基因可导致鲍曼不动杆菌细胞膜的改变。通过构建 Abrp 基因缺失突变株发现，鲍曼不动杆菌细胞膜渗透性增大且恢复对替加环素敏感性，从而证实 Abrp 基因介导鲍曼不动杆菌细胞膜渗透性致替加环素耐药的机制。

随着MDR鲍曼不动杆菌检出率不断升高，碳青霉烯类抗生素抗感染治疗的失守，多黏菌素和替加环素已成为治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的最后选择。本文就国内外鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制综述发现，RND家族主动外排泵是其主要的耐药机制，rpsJ基因缺失突变可不依赖菌种而导致替加环素耐药且具有高度特异性。总之，针对MDR鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制的深入研究，发现新的耐药基因也可为改进现有的抗生素提供新靶点。

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Research updates on the mechanisms of tigecycline resistance in Acinetobacter baumannii

CHEN Haojun, LI Congrong.
（Department of Laboratory Medicine, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China）

R378

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0336-05

10.16718/j.1009-7708.2017.03.021

2016-08-01

2016-10-04

国家临床重点专科建设项目（财社［2010］305）。

武汉大学人民医院检验科，武汉 430060。

陈浩俊（1990—），男，硕士研究生，主要从事临床病原微生物耐药机制及检测方法研究。

李从荣，E-mail：congrongLi33@hotmail.com。