张静 查兆煜 王春艳

(1.贵州医科大学,贵州 贵阳 550004;2.贵州医科大学附属医院呼吸内科,贵州 贵阳 550004)



辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的Meta分析

张静1查兆煜1王春艳2△

(1.贵州医科大学,贵州 贵阳 550004;2.贵州医科大学附属医院呼吸内科,贵州 贵阳 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 肺动脉高压； Meta分析； 辛伐他汀

慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PH)的主要发病机制为缺氧性肺血管收缩、肺血管内皮功能失调、血管重塑和肺小血管微血栓形成[1]。他汀类药物具有良好的抗炎、抗氧化的血管保护作用[2]。辛伐他汀可抑制血管内皮细胞增殖、改善血管内皮功能，使肺血管重塑得到抑制或改善[1]。COPD性PH患者，肺血管周围炎性细胞浸润是致PH的重要因素，而辛伐他汀的抗炎作用可抑制炎性细胞浸润，从而降低肺动脉高压。本研究采用Meta分析对现有的结果进行定量综合，为该疾病的临床治疗提供有力的证据。

1 资料与方法：

1.1 一般资料与检索策略 检索PubMed、EMBASE、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WANG FANG DATA)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)及维普数据库(VIP DATA)。中文检索词为：“慢性阻塞性肺疾病”、“肺动脉高压”、“辛伐他汀”。英文检索词为：“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“pulmonary hypertension”、“PH”、“simvastatin”。检索时间至2015年04月20日。

1.2 文献的纳入和排除标准 纳入文献为已发表的中文或英文前瞻性随机对照试验(RCT)文献。纳入对象均为已明确诊断为COPD合并肺动脉高压患者，COPD符合慢性阻塞性肺疾病诊治指南标准，通过超声心动图检测出静息状态下肺动脉平均压(mPAP)>25 mmHg或肺动脉收缩压(PAPs)>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；排除标准依据2008年WHO第四届PH大会关于肺动脉高压最新临床分类标准：除外特发性及遗传性肺动脉高压、药物及毒物诱导的肺动脉高压、相关因素(如结缔组织病、血吸虫病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病、慢性溶血性贫血及新生儿持续性肺高压等)引起的肺动脉高压；除外左心疾病相关肺高压(如收缩或舒张功能障碍、心脏瓣膜病等)；除外间质性肺疾病、其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、慢性高原病、肺泡-毛细血管发育不良等疾病；并除外未明确的多因素所致肺动脉高压及对本药品的任何成分过敏者。

1.3 文献评价方法 所有文献的纳入由2名研究者独立进行，存在意见分歧时由3名研究者讨论决定纳入与否，对纳入文献的质量行改良Jadad评分，评分标准基于以下4点：(1)研究的随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏，是否正确；(3)是否采用盲法；(4)有无失访或者退出，数据是否完整。分值范围为0～7分，由2名研究者独立评分。

1.4 资料提取 提取的资料包括题目、杂志名、作者名、单位、发表时间等基本信息、各组治疗前后肺功能、mPAP、NO等指标。

1.5 统计学方法 将数据输入Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行分析。连续变量资料用表示，P<0.05时表示差异有统计学意义。对纳入研究结果间的统计学异质性采用I2评价，若I2>50%表示各研究间存在统计学异质性，使用随机效应模型进行合并，否则使用固定效应模型。I2>75%时提示异质性明显，进行亚组分析探索异质性来源。效应量采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示。

2 结 果

2.1 纳入文献 共检索到文献408篇，依据纳入和排除标准，最终纳入7篇随机对照试验。7项试验共纳入354例患者。纳入研究对象年龄45～88岁。不同试验的样本量从30～80例不等。所有试验的治疗组均为在常规治疗的基础上加用辛伐他汀，研究给予的辛伐他汀剂量及疗程不尽相同，其中有3项试验采用剂量为20 mg/d，各试验疗程分别为1[3]、3[4]、6[5]个月不等，另3项试验采用剂量为40 mg/d，疗程分别为1[6]、3[2,7]个月，张艳芳[8]等采用剂量为10 mg/d，疗程为12个月。各对照组采用的干预措施也不同，包括安慰剂对照[3,6]和空白对照[2,4-5,7-8]。

表1 纳入文献特征表及质量评价

2.2 Meta分析的结果

2.2.1 FEV1的改善情况 见图1，共纳入7篇文献，因孙娟[4]、韩玲[6]等文中给的是FEV1%，而其余文献则给的是FEV1具体值，但均为评估肺功能指标，故进行亚组分析。FEV1: WMD 0.23, 95% CI 0.19 to 0.28,P<0.001; FEV1%: WMD 6.77, 95% CI 1.07 to 12.47,P<0.05。

图1 FEV1改善情况的Meta分析森林图

2.2.2 FVC的改善情况 见图2，共纳入6篇文献，FVC: WMD 0.38, 95% CI 0.33 to 0.42,P<0.001。

图2 FVC改善情况的Meta分析森林图

2.2.3 肺动脉平均压(mPAP)的改善情况 见图3，共纳入4篇文献，mPAP：WMD -4.21, 95% CI -4.57 to -3.86,P< 0.001。

图3 肺动脉平均压改善情况的Meta分析森林图

2.2.4 NO的改善情况 见图4，共纳入4篇文献，NO：WMD 5.10, 95% CI 2.67 to 7.54,P<0.001。

图4 NO改善情况的Meta分析森林图

3 讨 论

本研究对7项临床随机对照试验进行Meta分析，结果显示，在常规治疗的基础上合并应用辛伐他汀治疗能更有效地改善患者的肺功能、降低肺动脉高压、提高一氧化氮水平。

COPD患者常伴有肺血管平滑肌的增殖和凋亡紊乱，与缺氧所导致的肺血管收缩共同作用，随病程的延长会引起肺血管重塑，且该过程不可逆转。而目前治疗 COPD 及延缓 COPD 病人肺功能的恶化，提高生活质量的药物作用有限。临床上所使用支气管解痉药物和激素类药物并不能完全缓解COPD病人的临床症状、阻止肺功能逐年下降和降低病死率。

Y.Wang[9]等通过动物试验证实了辛伐他汀能改善吸烟大鼠肺结构和功能的紊乱，防止肺血管重塑，改善肺功能及降低肺动脉平均压。R.M.Reed[10]等通过大量的临床试验发现，他汀类药物能显著降低重度COPD患者的mPAP；S.S.Shahmiri[11]等通过临床试验得出辛伐他汀可以降低原发性及继发性肺动脉高压患者的肺动脉平均压。这也意味着应用他汀类药物治疗COPD合并肺动脉高压的可能性。葛晓燕[12]曾采用Meat分析方法对他汀类药物治疗COPD合并PH患者的效果进行研究，在纳入15篇文献后，作者发现他汀类药物能够有效降低患者PAPs和mPAP水平，能改善COPD合并PH患者的缺氧及CO2潴留症状，并能明显增加患者6MWD水平，肯定了他汀类药物治疗该疾病的效果，但由于该文研究的是所有的他汀类药物，临床异质性较大，而本文选取的是他汀类药物中最具代表性的辛伐他汀，结果更有临床实际价值。

综上所述，本研究通过Meat分析方法对辛伐他汀治疗COPD合并PH的疗效进行综合定量，结果发现该药能够对COPD合并PH起到治疗作用。但鉴于本研究的样本量不是很大，纳入的文献数量较少且质量偏低，这一结论仍需要更多设计严格的RCT进行验证。

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[4] 孙娟,丁毅鹏.辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压疗效观察[J].海南医学,2014,25(2):164-166.

[5] 詹钊,韩冰冰.辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的影响[J].国际呼吸杂志,2014,34(3):185-187.

[6] 韩玲.辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的临床研究[J].成都医学院学报,2012,7(3z):47-48.

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[10] Reed RM, Iacono A, DeFilippis A, et al. Statin Therapy is associated with decreased pulmonary vascular pressures in severe COPD[J].COPD,2011,8(2):96-102.

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△通信作者,E-mail：wangchuanyan1965@163.com