李沫 吕继辉 李文杰 郝智慧 母海艳

(北京老年医院精神心理二科，北京 100095)



超低频经颅磁刺激联合药物治疗阿尔茨海默病患者伴发睡眠障碍的疗效观察

李沫 吕继辉 李文杰 郝智慧 母海艳

(北京老年医院精神心理二科，北京 100095)

目的 探讨超低频经颅磁刺激(TMS)联合药物治疗对阿尔茨海默病(AD)患者伴发睡眠障碍的疗效及耐受性。方法 收集伴有睡眠障碍的AD患者62例，随机分为对照组和研究组，每组各31例，对照组根据病情采用个体化药物治疗，研究组在对照组治疗方案基础上增加超低频TMS治疗。采用匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)对睡眠障碍严重程度进行评估，以PSQI减分率评定疗效。结果 治疗2周后，研究组PSQI总分及睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍6个因子分均较治疗前显著下降(P<0.05)，对照组PSQI总分及睡眠质量、入睡时间、睡眠障碍和日间功能障碍4个因子分较治疗前显著下降(P<0.05)；治疗后研究组在PQSI总分及睡眠质量、睡眠时间2因子分与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；除1例治疗时出现头痛外，余无不适主诉。结论 超低频TMS联合药物治疗效果优于单纯药物治疗，可更为显著地改善AD患者的睡眠质量和延长睡眠时间。

睡眠障碍； 阿尔茨海默病； 超低频经颅磁刺激

阿尔茨海默病(AD)是一种发生在老年期或老年前期的中枢神经系统的慢性退行性疾病，AD患者伴随睡眠障碍十分常见，约44%的AD患者伴发睡眠障碍[1]。有学者[2]尝试应用超低频经颅磁刺激(TMS)治疗单纯的失眠者患者，取得了一些探索性成果，但在AD患者中尚无实践。本研究尝试将超低频TMS作为一种辅助治疗手段，联合药物治疗AD患者的睡眠障碍，使用双盲随机对照设计，评价超低频TMS对AD伴随睡眠障碍的干预效果及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年3月至2015年6月在我院住院的AD伴有睡眠障碍的患者62例。按时间顺序入组，按随机数字表法分为研究组(药物治疗+真TMS刺激治疗)和对照组(药物治疗+伪TMS刺激治疗)，每组31例。其中对照组男性12例，女性19例，年龄71～89岁，平均(80.23±4.89)岁，病程(34.41±13.88)个月；研究组男性14例，女性17例，年龄66～86岁，平均(78.97±5.39)岁，病程(35.83±13.11)个月。两组的性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选择标准 入组标准：(1)年龄≥65岁；(2)符合美国国立神经疾病、语言交流障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病学会可能或很可能阿尔茨海默病诊断标准；(3)睡眠障碍采用匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)诊断，总分≥7分，作为睡眠障碍的标准；(4)获得本人或监护人的知情同意。排除标准：(1)血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病痴呆及中枢神经系统其他疾患所致痴呆(如脑肿瘤、多发硬化、脑炎、癫痫、正常颅内压脑积水等)；代谢及营养缺乏所致痴呆(如甲状腺功能异常、持续性低血糖、维生素B12缺乏、叶酸缺乏等)；酗酒、药物滥用及其他已知可能导致痴呆的疾病；(2)安装心脏起搏器、人工瓣膜或体内有其他金属植入者；(3)其他不适合TMS治疗或不能完成测量者。

1.3 方法 两组均给予常规的药物治疗。主要治疗药物包括佐匹克隆片7.5～15 mg，每晚1次；马来酸米达唑仑片7.5～15 mg，每晚1次；艾司唑仑片1～2 mg，每晚1次；既往使用上述药物者继续使用，原则上不继续添加镇静催眠类药物。TMS仪为深圳市康立高科技有限公司生产的KF-10超低频经颅磁刺激仪。研究组：给予仪器推荐的睡眠模式(刺激强度为500 Gs，刺激频率为1 mHz 20 min+11mHz 5 min)进行治疗，每周治疗5次，治疗2周。对照组：采取与研究组同样的操作，但是在断开电源，使其不产生磁场的状态下进行。除操作者，其他量表评定人员均不知分组情况。

1.4 评定工具与方法 采用PSQI评定睡眠障碍水平。PSQI由18个项目构成，主要分为主观睡眠质量，入睡时间，睡眠时间，睡眠效率，睡眠障碍，睡眠药物应用及日间功能7个成分，每个成分按0～3计分，累计各成分得分，即为PSQI总分，总分范围为0～21，得分越高，表明睡眠质量越差。总分≥7分，诊断为睡眠障碍，5～6分诊断为睡眠障碍的临界状态[3]。采用PSQI对睡眠质量的评估，其特点是将睡眠的质和量有机地结合，有助于鉴别睡眠障碍的类型，灵敏度为98.3%，特异度为90.2%[4]。研究组和治疗组患者均在治疗前、治疗结束后各进行一次PSQI评定，然后进行统计分析，作出疗效评价。评定均由两名经过一致性培训的医师进行盲法评定，并在治疗前后进行详细躯体检查、血常规、血生化和心电图检查。以PSQI减分率评定疗效，减分率≥75%为显著进步，50～<75%为有效，25～<50%为进步，<25%为无效。总有效率为显著进步、有效、进步三者频数之和。减分率=(治疗前分值-治疗后分值)/治疗前分值×100%

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI评分比较 通过两组组间比较得出：治疗前研究组与对照组在PSQI总分，以及7个因子分之间差异没有统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组在PSQI总分(t=3.158,P=0.002)及睡眠质量(t=3.637,P=0.001)、睡眠时间(t=2.306,P=0.025)2个因子分上得分均明显低于对照组，差异有统计学意义。两组组内比较显示：(1)治疗后研究组和对照组PSQI总分均较治疗前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)对照组在睡眠质量(t=2.356,P=0.025)、入睡时间(t=4.574,P=0.000)、睡眠障碍(t=2.443,P=0.021)、日间功能障碍(t=3.649,P=0.001)4个因子分治疗前后差异有统计学意义；而治疗后研究组在睡眠质量(t=8.182,P=0.000)、入睡时间(t=3.179,P=0.003)、睡眠时间(t=4.005,P=0.000)、睡眠效率(t=4.249,P=0.000)、睡眠障碍(t=3.542,P=0.001)、日间功能障碍(t=3.165,P=0.004)6个因子分均较治疗前明显下降，差异有统计学意义。见表1。

组别睡眠质量入睡时间睡眠时间睡眠效率睡眠障碍催眠药物日间功能障碍总分对照组 治疗前2．45±0．572．42±0．622．32±0．752．29±0．692．45±0．682．06±0．732．26±0．6816．13±2．64治疗后2．09±0．83∗1．71±0．74∗2．00±0．862．03±0．662．06±0．73∗2．00±0．731．68±0．79∗13．51±2．42∗研究组 治疗前2．52±0．512．13±0．672．13±0．852．32±0．601．87±0．761．65±0．671．65±0．6715．26±2．44治疗后1．42±0．62∗△1．58±0．76∗1．55±0．68∗△1．71±0．74∗1．84±0．78∗1．74±0．681．68±0．65∗11．45±2．72∗△

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.2 疗效评价 通过对比两组患者PSQI减分率发现，研究组显著进步0例，有效5例，进步13例，无效13例，总有效率为58.1%；对照组显著进步0例，有效1例，进步8例，无效22例，总有效率为29.0%。可以看出研究组总有效率明显高于对照组，经R×C表卡方检验分析显示，研究组与对照组疗效差异有统计学意义(χ2=6.454，P=0.040)。

2.3 不良反应评定 研究组1例在首次治疗时感到头痛，约持续出现2 d，继续治疗未再出现。此外未见患者有明显其他躯体不适主诉。治疗前后的躯体检查血常规、血生化、心电图检查均无重大异常，没有患者因严重不良反应退出研究。

3 讨 论

研究[5]显示，AD患者的睡眠节律与睡眠结构明显紊乱，表现为睡眠呈片段化，睡眠效率差，第Ⅰ期非快速动眼睡眠时限延长，慢波睡眠成分增多，快动眼睡眠时间减少，总睡眠时间缩短和白天过度嗜睡。AD患者发生睡眠障碍非常常见，长期得不到解除或缓解，将导致机体各方面功能下降，并且加重患者认知功能的损害[6]，严重影响患者的生活质量和躯体健康。对于AD患者的睡眠障碍应尽量避免使用镇静催眠类药物，尤其是长效苯二氮卓类，否则可能加重精神错乱与认知障碍。

TMS是利用脉冲磁场透过颅骨，作用于大脑皮层，改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，从而影响脑内代谢和神经电活动，进而引起大脑一系列生理生化反应的磁刺激技术[7]。目前已被广泛应用于抑郁症、精神分裂症、癫痫等神经、精神疾病的治疗[8]。而超低频TMS是在此理论上，通过输入单个或多个特定的超低频(<0.2 Hz)磁场，精细调节大脑神经递质功能，从而达到治疗的目的。一般来讲，高频(>5 Hz)TMS对大脑皮层的兴奋性有促进作用，而低频(≤1 Hz)TMS则产生抑制作用。超低频TMS治疗睡眠障碍的理论基础正基于此，即低频TMS能够促进中枢神经系统抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和与睡眠-觉醒周期控制有关的5-TH的释放[9]，降低神经元活性和减慢神经传导速度，减弱非特异性投射系统脑干网状结构的突触联系，进而抑制脑干上行网状激动系统功能，从而改善患者的睡眠[10]。

本研究采用双盲随机对照设计，观察超低频TMS联合药物治疗与单纯药物治疗对于AD伴随睡眠障碍的疗效比较。在经过2周的治疗，研究组与对照组PSQI总分均较治疗前明显下降，提示两种治疗方式均有效，而研究组与对照组在治疗后PSQI总分差异有统计学意义，且两组的治疗疗效比较，研究组亦优于对照组。说明超低频TMS联合药物治疗效果优于单纯药物治疗，提示超低频TMS有较好的辅助治疗效果。TMS作为一种非侵入、无创的新型物理治疗手段，对人体安全、耐受良好。本研究项目中，只有一例患者有头痛不适感，2～3 d后自行消失，无其他不适症状。整个研究过程中均显示出超低频TMS具有良好的安全性和耐受性。

[1] Moran M, Lynch CA, Walsh C, et al. Sleep disturbance in mild to moderate Alzheimer’s disease[J]. Sleep Med, 2005,6(4):347-352.

[2] 孙元锋,李哲,李韵,等.超低频经颅磁刺激治疗失眠症患者的疗效[J].实用医学杂志,2013,29(13):2168-2169.

[3] 汪向东,王希林,马宏.心理卫生评定量表手册[J].中国心理卫生杂志，1999(增刊):375-381.

[4] 刘贤臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹兹堡睡眠质量指数的信度和效度研究[J].中华精神科杂志,1996:29(2):103-107.

[5] 江皋轩,崔梅,李明秋,等.老年痴呆睡眠障碍特点与护理对策[J].中国实用医药，2012,12(12):214-215.

[6] Cole CS, Richards KC. Sleep and cognition in people with Alzheimer’s disease[J].Issues Ment Health Nurs,2005,26(7):687-698.

[7] Terao Y, Ugawa Y. Basic mechanisms of TMS[J]. J Clin Neurophysiol,2002,19(4):322-343.

[8] Monti JM, Leopoldo M, Jantos H. The serotonin 5-TH7 receptor agonist LP-44 microinjected into the dorsal raphe nucleus suppresses REM sleep in the rat[J].Behav Brain Res,2008, 191(2):184-189.

[9] Spira AP, Friedman L, Aulakh JS, et al. Subclinical anxiety symptoms, sleep, and daytime dysfunction in older adults with primary insomnia[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2008, 21(2):149-153.

[10] 刘云洲,张忠秋.低频重复经颅磁刺激提高运动员睡眠质量的应用研究[J].中国运动医学杂志,2012,31(12):1103-1106.

R749.1+6

B

1000-744X(2016)03-0274-03

2015-10-13)