刘慧梅, 张瑞梅, 刘加彬, 王春颖, 席向宇, 张礼营

(徐州市传染病医院结核科,徐州 221000; *通讯作者,E-mail:doctorliu1979@163.com )



1∶2个体匹配青年肺结核患者耐多药临床危险因素分析

刘慧梅, 张瑞梅, 刘加彬, 王春颖, 席向宇, 张礼营

(徐州市传染病医院结核科,徐州 221000;*通讯作者,E-mail:doctorliu1979@163.com )

目的 探讨青年肺结核患者耐多药临床危险因素，为耐多药早期预防提供临床依据。 方法 采用1∶2个体匹配病例对照研究，随机抽取2014-03～2016-03于徐州市传染病医院就诊的年龄≤40岁青年肺结核患者耐多药患者60例，同时筛选同期就诊单纯青年肺结核患者120例，收集两组患者临床资料，进行危险因素统计分析。 结果 单因素Logistic回归分析结果显示吸烟、空洞、病程、居住地、治疗中断、联合用药、高脂血症、支气管扩张、营养不良、药物不良反应、HbA1c升高与青年肺结核患者耐多药发生相关(P<0.05)。多因素分析结果显示存在空洞(OR=2.539，P=0.003)、存在营养不良(OR=2.751，P=0.013)、HbA1c值升高(OR=3.254，P=0.003)是青年肺结核患者耐多药发生的危险因素，而居住地为城市(OR=0.299，P=0.022)是青年耐多药发生的保护因素。 结论 青年肺结核患者发生耐多药现象是由多种因素共同所致，根据不同的危险因素临床上应当采取不同有效预防措施。

肺结核； 青年； 配对研究； 危险因素

我国作为全球27个耐多药结核高负担国家之一，耐多药结核患者数量居全球第二位，全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示国内结核病耐药率约为46.5%，其中耐多药发生率为17.1%[1,2]。耐多药肺结核患者由于传染期长、治疗费用高昂以及治疗过程中不良反应发生率高，是控制结核病疫情的主要威胁之一。目前针对肺结核耐多药的危险因素研究主要集中于全人群，对青年肺结核患者耐多药危险因素文献较少[3,4]。近年来随着肺结核发病率逐年上升，肺结核发展逐渐趋向年轻化、低龄化，为保证患者治疗效果，促进患者健康痊愈，临床上对青年肺结核患者耐多药临床危险因素的研究不容忽视。鉴于此，为了解徐州地区青年肺结核患者耐多药现象发生的危险因素，本研究采用1∶2个体匹配病例对照研究，对年龄≤40岁的青年肺结核患者发生耐多药的临床危险因素因素进行探讨，为今后临床预防措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

随机抽取2013-03～2016-03就诊于徐州市传染病医院结核病青年肺结核耐多药患者60例，平均年龄(32.52±2.23)岁，其中男性32例，女性28例。以性别、年龄(±5岁)作为匹配因素，筛选同期就诊单纯性青年肺结核患者120例，平均年龄(31.28±3.61)岁，其中男性64例，女性56例。

1.2 研究方法

1.2.2 诊断标准 病例组(耐多药组)入选标准：①符合《肺结核诊断和治疗指南(2001年修订)》中关于肺结核的诊断标准[5]；②痰培养阳性，菌种鉴定结果为结核分支杆菌复合群，同时药敏试验检测结果提示异烟肼和利福平同时耐药。排除标准：①既往史信息缺失或无法溯源获取；②拒绝参加本研究以及心智不全患者；③年龄>40岁。

对照组(非耐药组)入选标准：①符合《肺结核诊断和治疗指南(2001年修订)》中关于肺结核的诊断标准；②痰培养阳性，菌种鉴定结果为结核分支杆菌复合群，同时药敏试验检测结果提示对抗结核药物敏感。排除标准：①既往史信息缺失或无法溯源获取；②拒绝参加本研究以及心智不全患者；③年龄>40岁。1.3 统计分析

采用SPSS16.0软件进行数据分析。1∶2个体匹配病例对照研究采用条件Logistic回归模型，借助SPSS软件中的Cox比例风险模块进行分析。分层Cox模型只估计协变量系数值，不估计基线风险函数hoi(t)，该方法思路与配对;Logistic模型不关心常数项αi的大小，只计算系数值的思路一致。因此可以采用分层Cox模型命令拟合条件Logistic模型，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 青年肺结核耐多药危险因素单因素分析

青年肺结核耐多药危险因素单因素分析结果显示：吸烟、空洞、病程、居住地、治疗中断、联合用药、高脂血症、支气管扩张、营养不良、药物不良反应、HbA1c升高与青年肺结核患者耐多药发生存在统计学意义(见表1)。

表1 青年肺结核患者耐多药危险因素单因素分析

Table 1 Univariate factor analysis of risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

变量 BSEWaldPOR95%CI吸烟1.1340.32012.514<0.0013.1071.658-5.822饮酒0.1790.2320.5900.4421.1960.758-1.885空洞1.0210.23518.930<0.0012.7771.753-4.399贫血-0.3940.2592.3050.1290.6740.406-1.121病程0.8880.3635.9810.0142.4301.193-4.950居住地-0.7580.3624.3830.0360.4680.230-0.953合并AS0.4660.3951.3860.2391.5930.734-3.458合并DM0.4010.7810.2640.6081.4930.323-6.906合并SLE0.7000.4422.5100.1132.0130.847-4.784合并HBV0.0780.2160.1290.7191.0810.707-1.651BMI值-0.3710.2871.6720.1960.6900.393-1.211治疗时间0.3470.3840.8160.3661.4140.667-3.000治疗中断0.7300.2916.2970.0122.0741.173-3.668联合用药2.0810.45221.201<0.0018.0113.304-19.424依从性差0.6560.3962.7530.0971.9280.888-4.187高脂血症0.4910.2344.3810.0361.6331.032-2.586治疗分类0.6350.4971.6370.2011.8880.713-4.995支气管扩张1.3400.30119.851<0.0013.8182.118-6.882营养不良1.0770.31411.7600.0012.9371.587-5.437药物不良反应1.2690.29418.641<0.0013.5561.999-6.324HbA1c升高1.1440.31113.512<0.0013.1391.706-5.776

2.2 青年肺结核患者耐多药危险因素多因素分析

条件Logistic回归多因素分析结果显示：空洞(OR=2.539，P=0.003)、营养不良(OR=2.751，P=0.013)、HbA1c升高(OR=3.254，P=0.003)是青年肺结核患者耐多药发生的危险因素，而居住地为城市是青年耐多药发生的保护因素(OR=0.299，P=0.022，见表2)。

表2 青年肺结核患者耐多药危险因素多因素分析

Table 2 Multi factor analysis of risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

变量BSEWaldPOR95%CI空洞0.9320.3118.9550.0032.5391.379-4.674居住地-1.2070.5265.2630.0220.2990.107-0.839营养不良1.0120.4096.1350.0132.7511.235-6.127HbA1c升高1.1800.3958.9310.0033.2541.501-7.055

3 讨论

2013年全球结核病报告显示全球结核病耐多药发生率连续3年没有下降趋势，2014年全球结核病报道指出全球约48万人患耐多药肺结核，我国作为耐多药肺结核高负担国家之一，世界卫生组织已经我国列为“特别引起警示的国家和地区”之一[6]。目前有关肺结核耐多药危险因素研究的文章较多，但受到结核病流行情况以及社会、经济水平的差异，不同地区研究结果存在区别。以往研究大多采用回顾性资料收集，容易导致信息缺失。本研究拟采用1∶2个体匹配的病例对照研究，对年龄≤40岁青年肺结核患者发生耐多药的临床危险因素进行探讨。条件Logistic回归分析提示X线检查有空洞、存在营养不良以及HbA1c值升高是青年肺结核患者耐多药发生的危险因素，而居住地为城市是其保护因素。

刘荣梅等[7]研究发现肺结核患者空洞数每上升一个等级，患耐多药风险增加7.686倍，本研究研究发现青年肺结核患者合并空洞发生耐药风险是没有合并空洞的3.501倍，支持上述结论。空洞造成肺结核耐药可能是由于空洞病灶机构特殊，抗痨药物不易渗入空洞，结核分支杆菌难以被消除，容易导致菌群突变，对抗结核药物耐药。因此对胸部CT检查发现空洞的青年肺结核患者，应当及时行药敏试验，采用敏感药物治疗，预防耐多药等现象发生。

汪学智等[8]研究结果表明营养不良肺结核患者外周血T淋巴细胞群CD3、CD4、CD8均明显下降，肺结核患者细胞免疫受损程度与患者营养不良严重程度呈正相关趋势。本次研究发现青年肺结核患者合并营养不良使得耐多药发生风险增加2.751倍，推测其原因可能是由于一方面血清白蛋白作为评价肺结核患者营养状况的可靠指标，患者营养不良等现象发生可能会导致血清白蛋白水平下降，导致抗原抗体结合反应和补体浓度下降，辅助性T淋巴细胞数量减少，吞噬细胞发生功能性障碍，对靶细胞的杀伤力下降，导致肺结核患者病灶范围逐渐扩大以及痰菌转阳率增高，影响抗结核药物治疗效果，使得机体对抗结核药物不再敏感，加大耐多药发生的风险。另一方面，患者营养不良容易造成抗结核药物载体缺乏，从而不能保证抗结核药物的有效浓度，影响痰菌转阴和病灶吸收。以往大多数研究均集中于老年肺结核患者营养状况研究，本次研究结果表明，较老年肺结核患者而言，青年肺结核患者受到经济压力、工作压力影响，经常发生饮食安排不合理、作息不规律等现象，从而导致营养不良现象经常发生。因此，在抗结核治疗过程中，临床医生应当同样重视对青年肺结核患者抗结核治疗过程中的营养支持，从而促进患者健康恢复。

本次研究发现青年肺结核患者HbA1c值升高是发生耐多药的独立危险因素，HbA1c值升高使得耐多药发生风险增加3.254倍，与李剑鹏等[5]研究结果一致。推测其原因可能是由于HbA1c值升高容易造成机体出现低氧血症，导致机体肺部缺氧，有利于结核分支杆菌生长。另外，HbA1c值升高提示机体血糖控制效果较差，而机体血糖过高时，机体组织容易产生胰岛素抵抗等现象，进而促使机体葡萄糖无氧代谢增强，乳酸和酮体在机体体内蓄积产生酸性环境，适宜结核分支杆菌生长。因此，对于青年肺结核患者，同样需要定期检测HbA1c值，有利于及时采取相关措施预防耐多药现象的发生。

此外，研究结果还发现居住地为城市是青年肺结核患者耐多药发生的保护因素，其原因可能包括：①较城市人群而言，农村青年肺结核患者受到家庭经济水平的制约，在结核病治疗期间，可能会避免做例行常规的检查，如X线以及肝功能检查；②相较城市比较先进的医疗水平，农村医疗环境较差，医疗保健知识比较单薄，患者在治疗期间可能存在服药不规律、饮食安排不合理以及生活作息不规律等问题。因此，在后期的结核病治疗过程中，有必要对于农村结核病患者进行结核病治疗相关保健知识宣教工作，保证患者治疗质量。

综上所述，影像学检查结果提示存在空洞、发生营养不良以及HbA1c值升高是青年肺结核患者耐多药发生的危险因素，而居住地为城市是青年耐多药发生的保护因素。在今后的临床工作中，有必要根据不同危险因素的暴露情况，采用有针对性的治疗措施预防耐多药现象发生，促进患者康复。

[1] 汪清雅,胡代玉,刘英,等.重庆市万州区耐多药肺结核危险因素1 ∶1病例对照Logistic回归分析[J].重庆医学,2016,45(11):1553-1556.

[2] 叶任高,陆再英.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2004:964.

[3] 宋其生,蔡春葵,任彦薇，等.大连市耐多药结核危险因素分析[J].大连医科大学学报,2015,37(1):45-48.

[4] 杨文婷,廖江荣,张先明，等.贵州省119例肺结核耐药的危险因素分析[J].贵阳医学院学报,2016,41(3):326-329.

[5] 李剑鹏,黄俊.糖尿病合并肺结核患者诱导耐药性危险因素的回归分析[J].河北医学,2014,20(1):48-51.

[6] Stop TB Partnership.Global MDR-TB XDR-TB response plan,2007-2008[M].Geneva:World Health Organization,2007:19.

[7] 刘荣梅,王玉清,高孟秋，等.青海省耐多药肺结核病危险因素的病例对照研究[J].临床肺科杂志,2015,20(4):592-595.

[8] 汪学智,王琳,夏凡，等.肺结核患者营养不良程度和细胞免疫状态的关系[J].临床肺科杂志,2010,15(8):1132-1133.

A 1∶2 pair-matched study on risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

LIU Huimei*, ZHANG Ruimei, LIU Jiabin, WANG Chunying, XI Xiangyu, ZHANG Liying

(DepartmentofTuberculosisXuzhouInfectiousHospital,Xuzhou221000,China;*Correspondingauthor,E-mail:doctorliu1979@163.com)

ObjectiveTo explore the risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients, and provide clinical evidence for early prevention.MethodsA 1∶2 pair-matched case control study was conducted in Xuzhou Infectious Hospital from March 2014 to March 2016. A total of 60 young tuberculosis patients with multi-drug resistance, aged≤40 years, were collected, and 120 young patients with only tuberculosis were selected at the same period. The clinical data of all patients were collected and the risk factors were analyzed.ResultsUnivariate Logistic regression analysis showed that several factors increased the risk of multi-drug resistance in young patients with tuberculosis, including smoking, empty,duration, residence, treatment interruption, combination therapy, hyperlipidemia, bronchiectasis, malnutrition, adverse drug reactions and high HbA1c(P<0.05). Multivariate analysis results showed that several factors increased the risk of multi-drug resistance in young patients with tuberculosis, including hole(OR=2.539,P=0.003), malnutrition(OR=2.751,P=0.013), high HbA1c value(OR=3.254,P=0.003). In addition, living in city(OR=0.299,P=0.022) was the protective factors for drug resistance.ConclusionYoung tuberculosis patients combined with multi-drug resistance is caused by several risk factors, and the effective preventive measures should be taken according to different clinical risk factors.

tuberculosis; young; matched study; risk factors

徐州市科技计划资助项目(KCI4SH056)

刘慧梅，女, 1979-07生，硕士，主治医师，E-mail:doctorliu1979@163.com

2016-06-16

R521

A

1007-6611(2016)09-0834-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.012