朱伊祎 樊静 朱再生 刘江 刘全启 陈良佑

永久性I125植入近距离放射联合内分泌治疗中-高危前列腺癌

朱伊祎 樊静 朱再生 刘江 刘全启 陈良佑

目的 分析永久性I125植入近距离放射治疗局限性前列腺癌的治疗效果。方法 回顾性分析61例永久性I125植入近距离放疗联合辅助内分泌治疗局限性中-高危前列腺癌患者临床及随访资料。生化复发定义为前列腺特异性抗原最低点加2.0ng/ml。结果 61例患者中，年龄59～87岁，平均 75.3岁。治疗前平均PSA19.6ng/ml。37例中危和24例高危。术后均行辅助内分泌治疗。平均随访39个月，5年总生存率，无生化复发率和肿瘤相关生存率分别为72.9%，73.1%，和92.2%。并发症：需手术治疗（经尿道前列腺切除术）4例（6.6%）；心血管并发症2例（3.3%）。结论 永久性I125植入近距离放疗联合辅助内分泌治疗中-高危前列腺肿瘤疗效可靠，并发症低。

前列腺癌 近距离放射治疗 辅助内分泌治疗 外放疗

永久性I125植入近距离放射治疗（I125-PIB）局限性前列腺癌是目前公认的有效治疗方法，其疗效佳﹑并发症发生率低［1～4］。近年来，我国I125-PIB前列腺癌也发展迅速［1，5］。作者应用永久性I125近距离放疗联合辅助内分泌治疗中-高危前列腺癌患者61例，疗效满意，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 2008年6月和2015年6月浙江大学金华医院与浙江省中医院收治永久性I125植入近距离放疗联合辅助内分泌治疗局限性中-高危前列腺癌患者61例。年龄59～87岁，平均75.3岁。所有患者均行PSA﹑直肠指诊﹑X线胸片﹑经直肠B超﹑腹部B超﹑前列腺M RI平扫﹑全身骨扫描检查。治疗前平均PSA为19.6ng/ml。临床分期：根据TNM分期系统［6］为T2N0M0为45例，T3N0M016例。合并有严重冠心病（已置入冠状动脉支架＞2个）伴高血压21例，严重COPD13例，严重糖尿病7例，慢性肾功能不全3例，多次腹腔手术2例，多种合并症﹑麻醉ASA评分为4分的极危险患者3例。全部患者经前列腺穿刺活检明确为前列腺癌。肿瘤Gleason评分：≤6﹑7﹑≥8分别为25﹑29﹑7例。危险因素分级：根据D'Amico的分组［6，7］：中危和高危分别为37﹑24例。治疗前患者知情并签署同意书。

1.2仪器设备 放射性粒子三维治疗计划系统：前列腺穿刺固定器﹑模板﹑推进器﹑18G粒子植入针和辅助设备为美国MickRadio-Nuclear公司产品。配有直肠探头的超声诊断仪为丹麦B-K公司产品。放射性I125粒子由中国原子能研究院生产，0.8mm×0.45mm，镍钛合金包壳，放射性活度为0.35～0.5mGi。

1.3手术方法 所有患者均采用超声引导技术治疗［8］。采用标准I125粒子植入技术。使用修改外围加载模式。连续硬膜外或全身麻醉下，截石位，先留置Foley尿管，经直肠B超以5mm层厚扫描前列腺基底至尖部横断面图像，传送至计算机治疗计划系统，按照外周配制技术，调整尿道和直肠周围放射剂量。将植入套管针经模板引导系统经会阴穿刺入前列腺，通过超声引导植入针送至前列腺准确部位，使用植入枪将粒子植入针尖部位，在植入枪后退过程中纵向释入粒子，一枚针位释放完毕后，重复植入其他针位粒子。I125治疗生物学剂量在140～160GY范围﹑一般是145GY。术后均进行辅助内分泌治疗。

1.4内分泌治疗（HT） 采用最大限度雄激素阻断（MAB）：每个月注射LHRH激动剂（醋酸亮丙瑞林3.75mg，或醋酸戈舍瑞林3.6mg）和抗雄激素（比卡鲁胺80mg/d）用于MAB。辅助内分泌治疗6～8个月。

作者单位：310053 浙江省中医药大学第一临床医学院（朱伊祎）310006 浙江省中医院 超声诊疗科（樊静）321000 浙江大学金华医院 泌尿外科（朱再生 刘江刘全启 陈良佑）

1.5随访 生化复发定义［8，9］：为PSA最低值加2ng/ ml，即当PSA值超过最低PSA加上2ng/ml，被认为是生化复发。疾病进展定义为［9］：原发部位局部肿瘤的再次出现。多种影像学检查包括胸部X线片，CT扫描（胸部，腹部），骨显像和盆腔磁共振成像，分别用于生化复发转变为临床复发的诊断。从术后1个月开始，每月复查PSA，了解排尿情况及相关不良反应，每3个月B超检查。

1.6统计学方法 采用SPSS.16软件包。生存率﹑无生化复发率和肿瘤相关生存率用Kaplan-Meier法。

2　结果

61例患者植入粒子59～111粒，平均78粒。全部患者获得随访，随访时间12～82个月，平均39.7个月。3﹑5﹑7年总生存率分别为89.6%，72.9%，33.4%，无生化复发率分别为：89.2%﹑73.1%﹑67.9%；肿瘤相关生存率分别95.6%﹑92.2%﹑92.2%（见图1）。发生临床复发3例（4.92%），发生肺部转移1例；2例发生盆腔淋巴结及骨骼多发转移。并发症：术后近期尿路刺激征15例（24.6%），急性尿潴留9例（17.8%）；多于术后6个月逐渐缓解。4例（6.6%）I125-PIB后7﹑13﹑22﹑26个月发生尿潴留，需要经尿道前列腺切除术（TURP）。直肠刺激征5例（8.2%）﹑血便3例（4.9%），均对症治疗6～12个月后逐渐缓解。心血管并发症2例（3.3%），分别于I125-PIB后29个月（并加MAB治疗8个月）和33个月（未行MAB治疗）发生急性心肌梗死，均行冠状动脉支架置入术治愈。

图1　生存率：1.肿瘤相关生存率，2.无生化复发率，3.总生存率

3　讨论

I125-PIB对局限性前列腺癌治疗，通过经直肠超声及计算机治疗计划系统，精确植入粒子，可实现三维适行内放疗，取得良好的效果，相比外放疗，其不良反应较低，患者易于接受［10～13］。Konaka等［14］相关研究：对于中-高危前列腺癌单独使用放疗对于肿瘤的治疗不充分，联合内分泌治疗能明显改善治疗效果。本组中-高风险患者是常规进行辅助HT治疗。本组总体5年总生存率，无生化复发率和肿瘤相关生存率分别为86.7%，76.7%和96.5%。相应的中危和高危患者无生化复发率为67.5%和65.2%。这些结果较文献报道［10～12］低。这可能与本组临床分期较高；术前未进行新辅助内分泌治疗等有关。作者认为：随着人口寿命延长﹑人口老龄化，患者多高龄或合并多种较严重的内科疾病，本组59%（36/61），为避免前列腺癌根治术带来的手术风险及术后的并发症，安全微创的近距离放疗在临床的应用将会越来越多。在我国，前列腺癌确诊时属于较高临床分期的患者较多，对于不愿手术或手术风险较大的中-高危前列腺癌患者，可选择近距离放疗联合辅助内分泌治疗。

文献报道I125-PIB术后泌尿生殖系统并发症较多［15］。本组患者术后近期尿路刺激征24.6%，急性尿潴留17.8%；6.6%排尿困难需行TURP手术。可见，近距离放疗术后患者以尿频等为主要不良反应，且多于术后6个月逐渐缓解。本组4例TURP患者年龄分别是71﹑73﹑79﹑76岁，前列腺长＞5cm；术前3例有急性尿潴留需要留置导尿病史。其中71岁患者，于I125-PIB后7个月进行TURP手术，术后发生反复多次前列腺部出血和急迫性尿失禁，经多次内科保守治疗5个月，才逐渐好转。其余3例均＞12个月再进行TUR-P手术，恢复较快。可见，对该类患者，I125-PIB术后易发生排尿困难并发症，应先进行TURP后再I125-PIB为佳；对I125-PIB术后须要TURP手术患者，建议I125-PIB术后＞12个月再进行TURP手术。文献报道：直肠出血的发生率7%～20%［16］。本组直肠刺激征8.2%﹑血便4.9%，均对症治疗6～12个月后逐渐缓解。随访发现：多数I125-PIB术后的直肠出血是痔疮，与I125-PIB相关较少。可见，大多数的近距离放射治疗后直肠出血无需手术干预治疗。心血管并发症：有学者认为是与HT治疗相关，即使患者未合并心血管疾病和糖尿病，仍会增加心血管事件的风险［17］。本组中-高危患者，联合辅助HT占45%，但心血管并发症为3.31%，较西方报道［18］低。作者认为：心脑血管并发症与种族有关（黄种人缺血性心脏疾病病死率较白种人低已被证明［19］），与辅助HT关系不密切。可见，对于我国（黄种人）的中-高危前列腺癌，近距离放疗联合辅助HT可能是一个较合适的选择，不仅疗效明显，并发症较低，而且患者多能耐受，与根治术比较，能明显改善患者生活质量。

1张峰波，杜源，邵强，等.低剂量率近距离放射治疗局限性低/中危前列腺癌133例报告， 北京大学学报（医学版），2015，47（4）：611～614.

2Stone NN， Stone MM， Rosenstein BS， et al. Influence of pretreatment and treatment factors on intermediate to long-term outcome after prostate brachytherapy. J. Urol，2011，185： 495～500.

3Sylvester JE， Grimm PD， Wong J， et al. Fifteen-year biochemical relapse-free survival， cause-specific survival， and overall survival following I125prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer： Seattle experience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys，2011，81：376～381.

4 Taira AV， Merrick GS， Butler WM ，et al. Long-term outcome for clinically localized prostate cancer treated with permanent interstitial brachytherapy. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys，2011，79： 1336～1342.

5罗勇， 韦能宝， 赵佳晖，等. 近距离放射治疗对前列腺癌患者生存预后的影响， 中华医学杂志.2013，93（42）：3351～3354.

6那彦群，孙颖浩.前列腺癌诊断治疗指南.那彦群，叶章群，孙颖浩，等.2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南.北京：人民卫生出版社，2014：61～89. 7 D'Amico AV， Desjardin A， Chung A， et al. Assessment of outcome prediction models for patients with localized prostate carcinoma managed with radical prostatectomy or external beam radiation therapy. Cancer，1998， 82： 1887～1896.

8Kittel JA， Reddy CA， Kristin L. Smith，et al. Long-Term Efficacy and Toxicity of Low-Dose-Rate 125 I Prostate Brachytherapy as Monotherapy in Low-， Intermediate-， and High-Risk Prostate Cancer . Int J Radiation Oncol Biol Phys， 2015， 92（4）： 884～893.

9Reis LO， Sanches BCF， Zani EL，et al.PSA-nadir at 1 year as a sound contemporary prognostic factor for low-dose-rate iodine-125 seeds brachytherapy. World J Urol 2014， 32：753～759.

10Morris WJ， Keyes M， Spadinger I， et al. Population-based 10-year oncologic outcomes after low-dose-rate brachytherapy for low-risk and intermediate-risk prostate cancer. Cancer 2013，119：1537～1546.

11Zelefsky MJ， Chou JF， Pei X， et al. Predicting biochemical tumor control after brachytherapy for clinically localized prostate cancer： The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Brachytherapy，2012，11：245～249.

12Stone NN， Stock RG. 15-year cause specific and all-cause survival following brachytherapy for prostate cancer： Negative impact of longterm hormonal therapy. J Urol， 2014，192：754～759.

13Dickinson PD， Malik J， Mandall P， et al： Five-year outcomes after iodine-125 seed brachytherapy for low-risk prostate cancer at three cancer centres in the UK. BJU Int，2014，113（5 ）：748～753.

14Konaka H， Egawa S， Saito S，et al. Tri-modality therapy with i-125 brachytherapy， external beam radiation therapy， and short- or longterm hormone therapy for high-risk localized prostate cancer （trip）：study protocol for a phase iii， multicenter， randomized， controlled trial. BMC Cancer ， 2012（12）：110.

15Mock S， Leapman M， Stock RG， et al. Risk of urinary incontinence following post-brachytherapy transurethral resection of the prostate and correlation with clinical and treatment parameters. J Urol ，2013，190：1805～1810.

16Mohammed N， Kestin L， Ghilezan M， et al. Comparison of acute and late toxicities for three modern high-dose radiation treatment techniques or localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys ，2012，82：204～212.

17Keating NL， O'Malley AJ， Freedland SJ， et al. Does comorbidity influence the risk of myocardial infarction or diabetes during androgendeprivation therapy for prostate cancer？ Eur. Uro，2013， 64： 159～166.

18Hunter GK， Reddy CA， Klein EA et al. Long-term （10-year）gastrointestinal and genitourinary toxicity after treatment with external beam radiotherapy， radical prostatectomy， or brachytherapy for prostate cancer. Prostate Cancer ，2012， 2012： 853487.

19Arai Y， Egawa S， Tobisu K et al. Radical retropubic prostatectomy：time trends， morbidity and mortality in Japan. BJU Int， 2000， 85：287～294.

Objectives To analyze the oncological outcomes of iodine-125 permanent implant brachytherapy in clinically localized prostate cancer. Methods Between 2008 and 2015，61 patients with clinically localized prostate cancer were treated with the iodine-125 permanent implant brachytherapy. Results Of the 61 patients，Age was average 75.3（rang 59 to 87）years old，The average PSA was 19.6 ng / mL. 37 cases were intermediate risk and 24 had high-risk disease. All patients were treated with adjuvant hormonal therapy. The biologically effective dose was 145 Gy. Median follow up was 39 months. Of these patients，At 5 years，overall survival，biochemical recurrence-free survival and cancer-specifi c survival were 72.9%，73.1% and 92.2%，respectively. Complications Required surgery （transurethral resection of the prostate）4（6.6%）； cardiovascular complications in 2cases （3.3%）.Conclusions The iodine-125 permanent implant brachytherapy with adjuvant endocrine results in excellent oncological outcomes and acceptable complications in the intermediate-risk and high-risk patients.

Prostate cancer brachytherapy Adjuvant hormonal therapy External beam Radiation therapy