梁子坤,陈　燕,荣长利,尹颜军,时广利

(首都医科大学附属北京胸科医院，北京 101149)



·论著·

小细胞肺癌患者血清胃泌素释放肽前体检测的临床意义

梁子坤,陈燕#,荣长利,尹颜军,时广利△

(首都医科大学附属北京胸科医院，北京 101149)

摘要:目的探讨血清肿瘤标志物胃泌素释放肽前体(ProGRP)在小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)鉴别诊断以及化疗效评估中的临床意义。方法应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测210例健康人、200例肺部良性疾病患者、260例NSCLC患者和182例SCLC患者化疗前后血清中ProGRP水平。结果SCLC患者血清中ProGRP水平明显高于NSCLC组、健康对照组和肺部良性疾病组(P<0.01)。ProGRP对SCLC检测的敏感性为56.3%，特异性为92.6%；SCLC患者经过2个周期化疗后，ProGRP水平明显低于化疗前(P<0.01)。结论肿瘤标志物ProGRP对于SCLC的辅助诊断、鉴别诊断以及化疗效评估有非常重要的临床指导意义。

关键词:小细胞肺癌；胃泌素释放肽前体；鉴别诊断；疗效评估

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病隐匿，病死率高，肺癌病死率在我国大中城市中居首位，高达90%[1-2]。其中,小细胞肺癌(SCLC)占肺癌的20%～25%。SCLC是一种未分化、恶性化程度高、侵袭性生长较快、易发生广泛性转移的恶性肿瘤,大部分患者就诊时已是晚期阶段，预后较差，5年生存率极低。但是，SCLC对化疗和放疗高度敏感，特别在局限期强化治疗完全缓解率可以达到50%～85%。因此，早期诊断对制订合理的治疗方案，进行早期治疗有重要意义。灵敏度和特异性好的肿瘤标志物在肺癌的早期诊断、病情监测、判断预后和疗效评估中具有重要的临床价值。胃泌素释放肽前体(ProGRP)作为一种新的SCLC肿瘤标志物正逐渐受到临床的重视[3]。本研究对SCLC患者化疗前后血清中ProGRP水平进行了检测，并与神经元特异性烯醇化酶(NSE)进行比较，旨在探讨血清标志物ProGRP对SCLC的辅助诊断和疗效评估方面的临床意义。

1资料与方法

1.1一般资料选择2012年5月至2014年2月本院住院的肺癌患者，男252例、女190例，年龄40～76岁。全部经细胞学或组织学确诊，既往未进行过放、化疗，诊断标准为2015年版《原发性肺癌诊疗规范》。肺癌患者中NSCLC患者260例(NSCLC组)，SCLC患者182例(SCLC组)，所有患者有双径可测量病灶，体力活动状态(PS)评分0～2分，预计生存时间大于或等于3个月。肺部良性疾病患者为本院收治确诊的肺结核患者200例(肺部良性疾病组)，男105例、女95例，年龄21～72岁。另选同期本院体检健康的职工210例(健康对照组)，男115例、女95例，年龄20～59岁；各组研究对象在性别、年龄等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1标本采集分别采集NSCLC患者、肺部良性疾病患者和健康人空腹静脉血4 mL，采集SCLC患者化疗前和化疗2个周期后空腹静脉血4 mL。所有标本经4 000 r/min离心后分离出血清，-20 ℃冻存，集中进行检测。高血脂和溶血标本应舍弃，标本检测过程中注意避免标本反复冻融。

1.2.2血清ProGRP的检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测所有标本血清中ProGRP水平，试剂应用北京科卫生物技术公司生产的ProGRP试剂盒，检测仪器设备为美国伯乐公司生产的全自动酶联免疫分析仪；同时应用流式荧光法检测所有标本血清中NSE水平，试剂为上海透景生物技术公司生产的NSE试剂盒，检测仪器设备为美国LUMNIX200全自动流式荧光分析仪。所有检测严格按照试剂盒说明书和仪器标准操作程序进行，血清ProGRP和NSE的临界值分别为50、25 ng/mL。

1.3统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行分析，首先对数据进行正态检验分析，非正态数据应用非参数检验；各组间血清ProGRP和NSE的水平比较采用秩和检验；各组间阳性率的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1血清肿瘤标志物ProGRP和NSE检测结果由表1可见，血清ProGRP和NSE在SCLC组中的水平明显高于NSCLC组、肺部良性疾病组和健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；血清ProGRP在广泛期中的水平明显高于局限期，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1　血清ProGRP和NSE检测结果

注：与NSCLC组比较，#P=0.007；与NSCLC组比较，##P=0.001；与局限期比较，*P=0.000。

2.23种方式检测SCLC和NSCLC的敏感性、特异性由表2可见，ProGRP对SCLC检测的敏感性为60.1%，NSE对SCLC检测的敏感性(56.3%)；ProGRP对SCLC检测的特异性为92.3%，高于NSE对SCLC检测的特异性(85.2%)。ProGRP对NSCLC检测的敏感性只有7.1%，远远低于NSE对NSCLC检测的敏感性(38.9%)。由于单项ProGRP和NSE对SCLC检测的敏感性比较低，因此，可以将ProGRP和NSE进行组合，组合后ProGRP和NSE联合检测SCLC检测的敏感性为76.5%，与单项ProGRP、NSE的敏感性比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2　3种方式对SCLC和NSCLC检测的

2.3SCLC患者化疗前后肿瘤标志物ProGRP、NSE水平变化由表3可见，与化疗前比较，SCLC患者经过2个周期的化疗后，血清中ProGRP和NSE水平明显低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。

表3　化疗后肿瘤标志物ProGRP、NSE水平

3讨论

肿瘤标志物是指肿瘤在发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放和分泌并释放到血液、体液、组织中，反映肿瘤存在和生长的一类物质[4]。具有较高的灵敏度和特异性的肿瘤标志物对肺癌的诊断、疗效分析、复发监测和预后判断都有很大帮助[5]。

ProGRP是胃肠道分泌的一种促胃液素释放肽前体，促胃液素释放肽通过自分泌或细胞间的相互作用刺激肿瘤生长,参与转移过程。因为促胃液素释放肽的半衰期很短，很难检测其血清水平。而血清中的ProGRP比较稳定，有研究表明，血清中GRP的水平与proGRP呈正相关[6]。ProGRP普遍存在于非胃窦组织、神经纤维、脑和胎儿肺组织的神经内分泌细胞中,可作为一种新型的SCLC的标志物[7]。NSE是糖酵解通路中的一种肝糖分解酶，主要存在于神经内分泌肿瘤中，在临床上可用于SCLC的辅助诊断、病情监测和疗效判断[8]。但是，在临床实践中发现，NSE的特异性不是很理想，并且有些溶血的临床血液标本容易出现假阳性的结果[9]。

本研究结果显示，血清ProGRP在SCLC组中的水平明显高于NSCLC组、肺部良性疾病组和健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；SCLC经分组后，血清ProGRP在广泛期中的水平明显高于局限期(P<0.01)；ProGRP对SCLC检测的敏感性为60.1%，高于NSE对SCLC检测的敏感性(56.3%)；ProGRP对SCLC检测的特异性为92.3%，高于NSE对SCLC检测的特异性(85.2%)。以上研究结果表明，ProGRP可作为SCLC辅助诊断的标志物指标，其敏感性和特异性均优于NSE，并且与SCLC的分期密切相关。由于ProGRP对NSCLC检测的敏感性只有7.1%，所以ProGRP不适合作为筛选NSCLC的标志物指标。另外，由于单项ProGRP或NSE对SCLC检测的敏感性都比较低，因此，可以将ProGRP和NSE进行组合，组合后ProGRP和NSE联合检测SCLC检测的敏感性为76.5%，与单项ProGRP、NSE的敏感性比较，差异有统计学意义(P<0.05)；并且特异性下降不大，为80.1%；所以，ProGRP、NSE可做为联合检测SCLC的首选肿瘤标志物组合。

多年临床实践证明，联合化疗能有效地提高SCLC患者的生存率[10]。肿瘤标志物最重要的应用之一是对疗效进行评价，有研究表明，ProGRP可用于监测SCLC的治疗效果、复发情况和预后判断，是监测SCLC复发敏感性最高的肿瘤标志物之一；在SCLC治疗过程中，ProGRP下降程度与治疗疗效呈正相关，并与患者影像学改变有着密切关联[11]。本研究结果显示,与化疗前比较，SCLC患者经过2个周期的化疗后，血清中ProGRP水平明显低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，血清ProGRP可用于SCLC患者化疗疗效的评价，并且费用较影像学评价相对低廉。对SCLC患者的血清ProGRP水平进行动态监测并综合分析，对指导临床进行疗效监测具有重要的意义。

总之，本研究结果表明，血清ProGRP检测SCLC的敏感性和特异性都比较好，可作为SCLC的辅助诊断指标，联合检测ProGRP和NSE可以大大提高SCLC的检出率；并且，血清ProGRP可用于SCLC患者的化疗监测及疗效评价。

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作者简介：梁子坤，男，副主任技师，主要从事胸外科工作。#共同第一作者：陈燕，女，检验师，主要从事检验科工作。△通讯作者，E-mail:shiguangli878@sina.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.13.007

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)13-1765-03

(收稿日期：2016-01-25修回日期：2016-04-06)

Clinical significance of serum ProGRP detection in patients with small cell lung cancer

LIANGZikun,CHENYan#,RONGChangli,YINYanjun,SHIGuangli△

(AffiliatedBeijingChestHospitalofCapitalMedicineUniversity,Beijing101149,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of precursor of gastrin-releasing peptide(ProGRP) for the differential diagnosis between small cell lung cancer(SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC) and efficacy assessment.MethodsThe levels of ProGRP were detected by ELISA in 210 healthy adults,200 patients with lung benign disease,260 patients with NSCLC and 182 patients with SCLC before treatment and after chemotherapy.ResultsThe level of ProGRP in the SCLC group was significantly higher than that in the NSCLC group， healthy control group and lung benign disease group(P<0.01).The sensitivity of ProGRP for detecting SCLC was 56.3% and the specificity was 92.6%.When combination detection of ProGRP and NSE was used,the sensitivity increased to 82.6%;the level of ProGRP in the patients with SCLC after 2-cycle chemotherapy was significantly lower than before treatment(P<0.01).ConclusionThe tumor marker ProGRP has very important guidance significance to assisted diagnosis,differential diagnosis and efficacy assessment of chemotherapy in the patients with SCLC.

Key words:small cell lung cancer；gastrin-releasing peptide；differential diagnosis；efficacy assessment