刘延方，周　阳，孙　慧，万鼎铭，王　萌，王　冲，董　丽，甘思林，苏于泰，曹伟杰

郑州大学第一附属医院血液科 郑州 450052

含硼替佐米方案治疗POEMS综合征4例

刘延方△，周阳，孙慧，万鼎铭，王萌，王冲，董丽，甘思林，苏于泰，曹伟杰

郑州大学第一附属医院血液科 郑州 450052

△男,1962年5月生，博士，主任医师，教授，研究方向：白血病及骨髓瘤的综合治疗，E-mail：liuyf371@163.com

关键词硼替佐米；POEMS 综合征；疗效；不良反应；多发性骨髓瘤

POEMS综合征是一种以浆细胞异常增殖为基础，可伴多发性周围神经病变、脏器肿大、内分泌异常、皮肤病变等多系统损伤的少见疾病[1]。由于病因不明确，目前尚无标准的治疗方案。硼替佐米作为一种生物蛋白酶体抑制剂，在治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中的疗效已被大量文献[2-4]报道，其用于POEMS综合征的治疗仅见个案报道[5-8]。作者对应用含硼替佐米化疗方案治疗的POEMS综合征患者4例进行临床观察及分析，旨在探讨应用硼替佐米治疗POEMS综合征的疗效及不良反应。

1资料与方法

1.1一般资料 收集2012年7月到2015年7月在郑州大学第一附属医院血液科住院并应用含硼替佐米化疗方案治疗的POEMS综合征患者共4例，其中男2例，女2例，年龄34～49岁，中位年龄37岁。参照Dispenzieri[9]提出的POEMS综合征2007标准诊断。4例患者均表现为四肢麻木、疼痛、肌力下降，行肌电图检查均提示周围神经病变。4例患者行血清蛋白电泳及免疫固定电泳，均出现单区带异常，2例M蛋白为IgG型，2例M蛋白为IgA型。尿本周蛋白阳性1例。4例患者均有淋巴结肿大，且为双侧颈部、腋窝、腹股沟多发，2例并发肝脏肿大，2例并发脾脏肿大。4例患者均有甲状腺功能低下(简称甲低)；性腺功能异常1例，表现为男性乳房发育，睾酮值低；2例血糖高，糖耐量异常。4例患者均出现皮肤色素沉着，1例伴有毛发增多。4例患者均出现双下肢水肿，浆膜腔积液2例，皮下水肿1例，眼睑水肿1例。2例患者出现骨质破坏，2例患者表现为消瘦。血小板增多3例，血红蛋白升高1例。

1.2治疗方案2例采用BD(硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1～4天和第9～12天)方案治疗，1例采用BD方案联合雷利度胺(10 mg，3次/d)治疗，1例接受VAD、VHD+ATO+IFN方案化疗效果欠佳后改用BD方案。

1.3观察指标治疗期间至少每周监测1次血常规、生化、尿蛋白等项目，直至治疗结束。观察不良反应。每次化疗结束后复查骨髓象、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、彩超、激素水平等，评价疗效。

1.4结果

1.4.1神经系统4例患者应用含硼替佐米方案化疗3个疗程后四肢麻木症状均缓解，2例患者5个疗程后肌力恢复至Ⅲ级以上。

1.4.2M蛋白2例患者应用含硼替佐米方案化疗1个疗程后血清免疫固定电泳M蛋白转阴；1例患者M蛋白持续阳性，但3个疗程后下降57%。1例患者依次应用VAD、VHD+ATO+IFN方案化疗后效果均欠佳，且骨髓抑制严重，并发严重的肺部感染及心功能异常，改用BD方案化疗3个疗程后尿本周蛋白转阴，IgA下降62%。

1.4.3脏器肿大4例患者应用含硼替佐米方案化疗3个疗程后淋巴结肿大消失，肝脾肋下未触及。

1.4.4内分泌4例甲低患者在给予优甲乐对症治疗后甲状腺功能恢复正常，2例高血糖患者给予降糖药物对症治疗后血糖控制欠佳，不能排除化疗中使用激素对血糖产生的影响。

1.4.5皮肤4例患者含硼替佐米方案化疗3个疗程后皮肤色素沉着均减轻，5个疗程后毛发增多患者毛发密度正常。

1.4.6其他3例患者应用含硼替佐米方案化疗3个疗程后水肿较前好转，5个疗程后水肿消失；1例患者应用VHD+ATO+IFN方案化疗后因并发严重感染导致胸、腹水量增加，并心功能明显异常，经抗感染、引流、抗心力衰竭等对症支持治疗后病情稳定，改用BD方案化疗3个疗程病情平稳，未再发严重感染，胸、腹水量减少；3例血小板增多患者化疗3个疗程后血小板均降至正常水平，1例原血小板正常患者BD方案化疗5个疗程后血小板明显降低；高血红蛋白患者化疗1个疗程后血红蛋白降至正常水平。

1.4.7不良反应恶心、呕吐2例，上腹部不适、反酸2例，腹泻1例，经抑酸、止吐、止泻等对症处理后均缓解；2例患者治疗1个疗程后感觉异常症状消失，分别于第3、4个疗程出现双下肢疼痛、肢体麻木，呈一过性，考虑药物不良反应，给予对症治疗后症状缓解；1例原血小板正常患者BD方案化疗5个疗程后血小板明显降低至46×1012L-1,暂停化疗，血小板至安全水平后继续给予BD方案可耐受，但需延长用药间隔时间至1周。

2讨论

硼替佐米是一种可逆的蛋白酶体抑制剂，用其治疗MM，尤其是难治性MM有增加缓解率、延长生存期、起效速度快、不良反应少等优点，现已被广泛临床应用[10-15]。基于相似的发病基础及临床表现，考虑可将硼替佐米用于POEMS综合征的治疗[10,16]，国内已有数例临床个案报道，均肯定了硼替佐米作为POEMS综合征化疗用药的临床效果[5-8,17]。该文4例患者应用含硼替佐米方案治疗的有效率达100%，用药3个疗程后神经症状、水肿、皮肤症状、脏器肿大、血小板增多等均有明显缓解，M蛋白转阴2例，余2例分别降低，3例患者治疗5个疗程后除1例尚有少量M蛋白，1例左下肢远端肌力未达Ⅲ级，皮肤色素沉着部分消退以外，其余症状均完全缓解，提示用硼替佐米治疗POEMS综合征仍有良好疗效，且可用于其他化疗方案无效的难治性POEMS综合征患者；1例患者治疗3个疗程，M蛋白未转阴，双下肢肌力未恢复到Ⅲ级，考虑疗程不足，体内未达有效的药物累积量，且初始症状重，用VAD、VHD+ATO+IFN化疗过程中不良反应重，身体一般情况较差，提示治疗应结合患者情况，个体化用药，并加强辅助支持治疗，必要时增加疗程数。

硼替佐米用于治疗MM的主要不良反应包括乏力、恶心、呕吐、腹泻、血小板减少、外周神经病变[3-4,15]。在该组4例患者中，常见不良反应与用其治疗MM时基本相同，并无明显增加，且对症治疗后可继续化疗。文献[10,18]认为硼替佐米有较高的神经毒性，但研究[5-6,10]发现患者原有的周围神经症状均有所缓解，并未发生药物相关的周围神经毒性反应。该组有2例患者用含硼替佐米方案治疗1个疗程后感觉异常症状消失，分别于第3、4个疗程出现双下肢痛、肢体麻木，呈一过性，给予对症治疗后症状缓解。此外，需要特别注意的是该组观察病例中1例原血小板正常患者在BD方案化疗5个疗程后血小板明显降低至46×1012L-1,暂停化疗，提示其骨髓抑制作用虽然相对较弱，但仍应注意因血小板初始数量不高或个体反应差异造成的血小板过低，治疗中应注意监测血常规，并及时做好补充血小板、止血药物应用等预防出血的辅助措施。

总之，硼替佐米作为一种新型的蛋白酶体抑制剂用于治疗POEMS综合征有疗效显著，且不良反应少的优点，但仍应注意其周围神经毒性、抑制血小板等不良反应。

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doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.03.038