史娜娜，吴博文，孙　慧，刘延方，马　杰，谢新生，刘林湘，姜中兴，孙　玲

郑州大学第一附属医院血液内科 郑州 450052

t(8；21)急性髓系白血病的临床特征及预后分析

史娜娜，吴博文，孙慧，刘延方，马杰，谢新生，刘林湘，姜中兴，孙玲#

郑州大学第一附属医院血液内科 郑州 450052

关键词白血病，非淋巴细胞，急性；白细胞指数；染色体；治疗；预后

摘要目的：观察 t(8；21)急性髓系白血病(AML)的临床特征并分析影响预后的因素。方法：回顾性分析郑州大学第一附属医院68例初治成人t(8；21)AML患者的血常规、骨髓细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学、疗效及生存状况，分析影响总体生存(OS)、无复发生存(RFS)的因素。结果：68例 t(8；21)AML按FAB分型1例为M1型，1例为M4型，66例为M2型。单纯t(8；21)AML 病例占38.2%(26/68)，伴附加染色体异常病例占61.8%(42/68)，主要为伴性染色体(-Y或-X)缺失。59例行流式细胞术检测，CD34 阳性率93.2%， CD19 阳性率54.2%，CD56阳性率79.7%，CD34CD19共表达者占54.2%。总体完全缓解(CR)率为94.1%(64/68)，1个疗程CR率为73.5%(50/68)。64例可统计生存的患者3 a OS率为44.8%，3 a RFS率为47.9%。白细胞指数、染色体核型、中大剂量Ara-C疗程数对OS有影响(P<0.05)。结论：白细胞指数、染色体核型、中大剂量Ara-C疗程数是影响t(8；21)AML预后的主要因素。

t(8；21)(q22；q22)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)最常见的染色体异常之一，主要见于FAB分型中的M2型。文献[1]报道其在AML的发生率约为9.8%。该染色体的异位使位于21号染色体上的AML1基因、位于8号染色体上的ETO基因形成AML1/ETO融合基因，正常的AML1-CBF是影响造血干细胞分化的转录复合物，AML1/ETO融合可通过抑制核心结合因子影响造血干细胞分化，加上其他基因异常改变共同导致白血病的发生。t(8；21)AML在危险分层上属于预后较好的类型，治疗上完全缓解(CR)率高、长期预后好，尤其是大剂量阿糖胞苷(Ara-C)在巩固治疗上的应用能改善预后已成共识，但仍有部分患者长期预后差。该文回顾性分析了68例t(8；21)(q22；q22)AML的临床资料，以进一步了解其临床特征及影响预后的因素。

1对象与方法

1.1研究对象所有病例均为2011年1月至2014年8月郑州大学第一附属医院收治的初治AML患者，根据患者细胞形态学、细胞化学、免疫表型、染色体和(或)AML1/ETO融合基因检查结果诊断为AML伴t(8；21)，骨髓涂片染色后进行FAB分型，免疫表型采用流式细胞术进行分析，阳性标准为≥20%，染色体采用G显带分析，至少分析20个分裂相，应用FISH法检测AML1/ETO融合基因[2]。选取完成诱导治疗并评价疗效的非移植患者共68例，随访截至2015年8月30日，中位随访时间28(12～54)个月。

1.2临床治疗诱导缓解采用含标准剂量Ara-C的化疗方案，如DA、MA、HA等(DNR:25～45 mg·m-2·d-1×3 d；MIT：8～10 mg·m-2·d-1×3 d；HHT：2.5 mg·m-2·d-1×7 d；Ara-C：100 mg·m-2·d-1×7 d)。缓解后治疗包括常规剂量的DA、AA、MEA等化疗方案和含中大剂量Ara-C(1～3 g·m-2·12 h-1×3 d)的化疗方案。

1.3疗效判定参考文献[3]标准判定。自确诊日期起至死亡日期或随访结束日期的时间为总体生存(OS)时间，无复发生存(RFS)时间自CR日计算。白细胞指数为外周血白细胞计数(×109L-1)与骨髓幼稚细胞百分比的乘积。

1.4统计学处理应用SPSS 21.0进行统计学处理。CR率的比较采用Fisher确切概率法，OS、RFS的比较采用Kaplan-Meier法并用Log-rank方法进行检验，将单因素分析中P<0.1的因素进行多因素COX回归分析。检验水准α=0.05。

2结果

2.1一般特征68例患者中男34例，女34例；中位年龄35(14～59)岁；FAB分型M1型1例，M4型1例，M2型66例；发病时中位白细胞数9.99(1.60～73.20)×109L-1，8.8%(6/68)的患者白细胞数高于40.00×109L-1。中位白细胞指数5.81(0.46～62.97)。骨髓幼稚细胞百分比中位数为58.6%(15.2%～91.0%)。

2.2细胞遗传学特征和免疫表型特征68例患者染色体核型分析均检出t(8；21)(q22；q22)，单纯t(8；21)(q22；q22)患者26例(38.2%)，伴有附加染色体异常42例(61.8%)。最常见的附加异常为伴性染色体(-Y或-X)缺失，共34例(50.0%)，-Y 21例(占男性病例的61.8%)，-X 13例(占女性病例的38.2%)；伴9q- 7例(10.3%)，复杂核型5例(7.4%，2例伴-X、9q-，1例伴-Y、9q-，伴-7、伴+4各1例)。59例患者免疫表型分析结果见表1。

表1　免疫表型分析结果(n=59)

2.3治疗与预后68例患者诱导治疗后64例(94.1%)获得CR，1个疗程CR率73.5%(50/68)，2个疗程CR率17.6%(12/68)，剩余2例3个疗程获得CR。单纯t(8；21)和伴附加染色体异常的患者CR率分别为96.2%(25/26)、92.9%(39/42)(P>0.999)，CD19+和CD19-患者的CR率分别为 96.9%(31/32)、88.9%(24/27)(P=0.323)。

64例CR患者中除4例巩固治疗不足3个疗程自行停止化疗外，余60例CR患者均进行巩固治疗3个疗程以上，4例自行停止化疗的患者均于0.5 a内复发。60例中57例(95.0%)采用了含中大剂量Ara-C的方案巩固治疗(1个疗程15例，2个疗程17例，3个疗程以上25例)。60例中复发21例(35.0%)，采用含中大剂量Ara-C方案巩固治疗3个疗程以上者复发6例(24.0%)。除4例自行停止化疗者，余64例患者中位OS和RFS时间分别为26个月和 31个月，3 a OS 率44.8%，3 a RFS率47.9%。

2.4预后分析

2.4.1单因素分析结果见表2。

表2　影响t(8；21)AML预后的单因素分析结果　%

2.4.2多因素分析变量赋值见表3。结果表明，白细胞指数、染色体核型、中大剂量Ara-C疗程数对OS均有影响(表4)。

表3　变量赋值表

表4　影响t(8；21)AML预后的相关因素

3讨论

t(8；21)(q22；q22)AML有其独特的生物学特征，发病时白细胞数偏低，骨髓白血病细胞具有分化潜能，伴异常中幼粒细胞增多及嗜酸性粒细胞增多，含有Auer小体，细胞遗传学上常伴性染色体缺失、9q-等附加染色体异常，免疫表型上特征性的表现为CD34和CD19双表达。

该组病例发病年龄小，中位年龄35岁，白细胞数低，仅有8.8%的病例白细胞数高于40.00×109L-1，评价骨髓细胞发育成熟程度的白细胞指数中位数为5.81。Nguyen等[4]的前瞻性大样本研究中，白细胞指数是影响预后的惟一指标。作者以白细胞指数5为分界进行分析，3 a OS率及RFS率比较差异无统计学意义，但低白细胞指数患者具有明显的生存优势，多因素分析结果显示白细胞指数可影响预后。

t(8；21)AML免疫表型特异性的表现为交叉系列抗原CD34+CD19+共表达。刘艳荣等[5]对610例AML患者进行免疫表型分析，发现CD34+CD19+共表达的比例低于10%。而在t(8；21)AML中，有学者[6]报道共表达的比例为75%。该组病例中为 54.2%，提示t(8；21)AML中CD34+CD19+共表达比例较高，并提示免疫表型结果可预测AML是否伴t(8；21)。CD19阳性与预后的关系尚存在争议，该研究结果显示CD19阳性的CR率及3 a OS率、FRS率与CD19阴性患者比较，差异无统计学意义。另外，该组病例造血祖细胞抗原CD34、HLA-DR 及NK细胞抗原CD56 阳性率亦较高。

细胞遗传学对AML的预后具有重要影响。t(8；21)AML常伴有其他染色体异常，如-Y、-X、9q-、+8、+7、复杂核型，最常见的为性染色体缺失，占60%～80%[7]。该组病例61.8%伴有附加染色体异常，50.0%伴性染色体缺失。大多数研究未能证实伴附加染色体异常与预后不良有关，有报道[8]认为9q-及性染色体缺失对生存不利，也有报道[9]指出性染色体缺失与预后无关。该研究结果显示，伴附加染色体异常是预后不良的影响因素之一。关于附加异常，该研究中性染色体缺失所占比例最高，其他异常所占比例均较低，未能做进一步分析，具体哪类异常对预后影响最大有待进一步研究。

治疗方案是影响AML预后的重要因素。与传统标准剂量相比，诱导治疗中加大蒽环类药物、Ara-C剂量或者联合第3种药物，结果并无明显改善。缓解后中大剂量Ara-C的应用可改善t(8；21)AML患者的预后[10-14]。国外2个研究中心分别对包括200例以上的inv(16)和t(8;21)移植患者进行观察分析，发现在CR1期，自体移植和异基因移植的预后无明显差异[15]；Gorin等[16]发现自体移植和异基因移植的长期生存率近似，高白细胞数对预后不利；Schlenk等[7]发现，异基因移植组与化疗组相比，并无明显优势，这进一步提示大剂量Ara-C对缓解后治疗的重要性。该研究结果显示，缓解后治疗方案对预后有影响，≥3个疗程中大剂量Ara-C组的3 a RFS率和OS率明显提高，说明充分的缓解后治疗十分必要。

总之, t(8；21)AML是一类具有异质性的白血病亚型，特征性的表现为伴B细胞系抗原表达及常伴附加染色体异常，缓解后大剂量Ara-C治疗后复发率低、预后好，但仍需更多的研究以明确预后的影响因素。

参考文献

[1]中美联合上海市白血病协作组.上海市623例成人急性髓系白血病非选择病例的WHO亚型分布、初始疗效及预后[J].中华血液学杂志,2010,31(2):102

[2]SCHLENK RF,BENNER A,KRAUTER J,et al.Individual patient data-based meta-analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup[J].J Clin Oncol,2004,22(18):3741

[3]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:106

[4]NGUYEN S,LEBLANC T,FENAUX P,et al.A white blood cell index as the main prognostic factor in t(8;21) acute myeloid leukemia(AML): a survey of 161 cases from the French AML Intergroup[J].Blood,2002,99(10):3517

[5]刘艳荣,王亚哲,陈珊珊,等.610例急性髓系白血病免疫表型和白血病相关免疫表型分析[J].中华血液学杂志,2007,28(11):731

[6]REIKVAM H,HATFIELD KJ,KITTANG AO,et al.Acute myeloid leukemia with the t(8;21) translocation: clinical consequences and biological implications[J].J Biomed Biotechnol,2011,2011:104631

[7]SCHLENK RF,PASQUINI MC,PÉREZ WS,et al.HLA-identical sibling allogeneic transplants versus chemotherapy in acute myelogenous leukemia with t(8;21) in first complete remission: collaborative study between the German AML Intergroup and CIBMTR[J].Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(2):187

[8]MARCUCCI G,MROZEK K,RUPPERT AS,et al.Prognostic factors and outcome of core binding factor acute myeloid leukemia patients with t(8;21) differ from those of patients with inv(16):a Cancer and Leukemia Group B study[J].J Clin Oncol,2005,23(24):5705

[9]GRIMWADE D,HILLS RK,MOORMAN AV,et al.Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials[J].Blood,2010,116(3):354

[10]邹萍.急性髓性白血病的规范化诊治[J].中国实用内科杂志,2007,27(14):1110

[11]SINHA C,CUNNINGHAM LC,LIU PP.Core binding factor acute myeloid leukemia:new prognostic categories and therapeutic opportunities[J].Semin Hematol,2015,52(3):215

[12]KADIA TM,RAVANDI F.Progress in acute myeloid leukemia[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2015,15(3):139

[13]BYRD JC,DODGE RK,CARROLL A,et al.Patients with t(8;21)(q22;q22)and acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered[J].J Clin Oncol,1999,17(12):3767

[14]CASSILETH PA,LEE SJ,LITZOW MR,et al.Intensified induction chemotherapy in adult acute myeloid leukemia followed by high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantion:an Eastern Cooperative Oncology Group trial(E4995)[J].Leuk Lymphoma,2005,46(1):55

[15]KUWATSUKA Y,MIYAMURA K,SUZUKI R,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for core binding factor acute myeloid leukemia: t(8;21) and inv(16) represent different clinical outcomes[J].Blood,2009,113(9):2096

[16]GORIN NC,LABOPIN M,FRASSONI F,et al.Identical outcome after autologous or allogeneic genoidentical hematopoietic stem-cell transplantation in first remission of acute myelocytic leukemia carrying inversion 16 or t(8;21): a retrospective study from the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation[J].J Clin Oncol,2008,26(19):3183

Clinical features and prognostic factors of acute myeloid leukemia with t(8；21)

SHINana，WUBowen，SUNHui，LIUYanfang，MAJie，XIEXinsheng，LIULinxiang，JIANGZhongxing，SUNLing

DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsleukemia,nonlymphocytic,acute；white blood cell index；chromosome；therapy；prognosis

AbstractAim: To investigate the clinical features and the prognostic factors of acute myeloid leukemia(AML) with t(8；21).Methods: A total of 68 AML patients with t(8；21)in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were retrospectively analyzed，including white blood cell index，marrow morphology，immunophenotype，chromosome karyotype，therapeutic effects，as well as the overall survival(OS)and relapse free survival(RFS).The prognostic factors were analyzed.Results: According to FAB classification，there were 66 cases of M2，1 case of M1， and 1 case of M4. Cytogenetically，38.2%(26/68) were simply t(8；21), while 61.8%(42/68) were accompanied with additional chromosomal abnormalities，mainly loss of sex chromosome(-Y or -X).Out of all the 59 cases with flow cytometry results,the positive rate of CD34 according to immunophenotype analysis was 93.2%,that of CD19 was 54.2%，that of CD56 was 79.7%, and that of CD34CD19 was 54.2%. The overall complete remission(CR) rate was 94.1%(64/68)，CR rate after the first course was 73.5%(50/68). The 3 year OS rate was 44.8% and 3 year FRS rate was 47.9%. White blood cell index，chromosome karyotype，intermediate/high dose cytarabine(IDAC) courses were influencing factors for OS(P<0.05).Conclusion: White blood cell index，chromosome karyotype， IDAC courses are important prognostic influencing factors for AML with t(8；21).

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.03.032

#通信作者，女，1957年12月生，博士，主任医师，研究方向：造血系统恶性疾病的基础及临床，E-mail：sunling6686@126.com

中图分类号R551.3