王忠

中医药学发展的历史机遇

现代医学发展有五大趋势与挑战：一是对疾病认识已经广泛组学化，但多组学之间的关系不清；二是疾病与药物作用机制分析网络化，但网络研究临床应用前景不明；三是药物干预组合化，但组合原则缺乏；四是东方与西方思维继续碰撞，但融合之路漫漫；五是药物基因组学迈向个体化治疗，但困难重重，寄希望于表型组学的发展。

综合考量以上五个现代医学发展方向和面临的挑战，未来研究方向将需要从实体本体论走向关系本体论，就是不能只考虑一个因素，而要考虑多因素的相互关系，拟迈向个体化就需要宏观和微观的结合，个体与群体的结合，东方健康思维必将再度崛起和重放光芒。我们希望现代版的个体化医学或精准医学的早日出现，但从整体关系论到还原论与从还原论到整体关系论系两个方向的研究思路，宏观微观如何交集？会不会擦肩而过？整体关系论与还原论交汇必须有个交接点，否则我们将可能迷失在大数据的海洋中。

那么中医药学的发展有什么样的历史机遇？目前国家高度重视中医学发展，我国经济实力增强，现代高通量检测与分析技术的日益成熟，为中医学的历史性发展提供了社会、经济与技术等多方面的条件，若能在以下三个维度审视，将有助于中医学的跨越式发展。一是目前新分子（如micRNA）和新物质（如暗物质）不断发现。以前多是追求显秩序，而现在应该更加关注新分子和新物质所包含的隐秩序。二是随着复杂性科学、相对论与量子场论的出现与发展，将为科学的未来提供一些新的观察与思考。以前我们的观念是测得准才是科学的，但测不准原理、时空弯曲和非线性现象等不断发现，将为新学科的持续诞生提供源源不断的思想素材。三是在自然哲学之外，意识与精神哲学也是要思考的问题。除弗洛伊德对潜意识的研究外，康德和海德格尔在该领域也有突出贡献，特别是海德格尔创建的意识构形论和构境论，将为未来医学的意识研究与精神治疗提供有益的研究思路和方向。

问题导向的一些研究事例

考虑到现代医学发展的五大趋势，应该如何构建中医现代发展的思路？该思路既要表征五大发展趋势，又要蕴含中医的元素，因而在王永炎院士指导下，我们2011年在《临床药理杂志》（Journal of Clinical Pharmacology）上提出了方剂组学构想。方剂，不仅体现东方思维与哲学，而且是联合治疗和个体化治疗的杰出代表，结合方剂的多靶点多途径等网络特征，运用多组学方法自然可以形成一个新的学科——方剂组学。综观方剂的发展历史， 方剂数量总体上与日俱增，普济方的方剂数量已超过6万， 如此庞大的方剂数量必然构成一个方剂组。以下围绕六个问题来讨论。

问题一：方剂如何在组学基础上体现从整体论到还原论？方剂的药理作用模式包含八个方面：靶点与通路谱、协同与加合效应、垂直作用、水平作用、双向调节机制、药动学的适应性变化原理、降低毒性与副作用机制、药理与毒理平衡艺术原理。方剂组与多组学存在多维对应关系，涉及到基因组学、代谢组学、蛋白质组学、毒理组学等多组学技术。方剂组学防治疾病的哲学是建立在联合治疗的基础上，其主要在研发理论、假设、研究对象、药理学研究主体及机制五个方面不同于以往的研究。如以前药物与靶点是一种构象关系，现在我们方剂组学研究的是谱效关系； 以前的是寻找一个单一靶点，方剂组学是分析一片靶点，而靶点和靶点之间有多维关系，可能是层级关系，也许还存在其他关系。方剂组学的建立产生了良好的学术影响，按照方剂组学研究思路我们开展了大量的探索性研究，如研究中药组分黄芩苷、栀子苷、胆酸、珍珠母等治疗脑缺血、脑中风产生不同效应时在差异基因、通路、网络等多个方面存在的异同性；组分联合会产生不同的效应，一种是协同效应，另一种是加合效应。我们探索了不同联合效应在水平层次和垂直层次存在的多通路差异性，鉴于联合效应中多通路会聚与分离的复杂性， 我们发展了多种分析方法，如结局依赖的多通路全局相似度分析，加合指数等方法。可以看出方剂组与组学技术的结合将极大地深化方剂的药理机制研究。在进一步的研究中却发现一个问题，同样一个数据，不同的分析软件（如IPA， GeneGO）结果差异显著。产生这种现象的原因可能有三：一是背景网络的差异性，每个网络都有自己特有的数据与知识背景，这必然会产生结果的差异；二是通路的碎片化，通路之间是零散的非统一的关系，没有形成系统与规范；三是通路之间的边界是不清楚的。不同数据库所定义的通路是不一样的。

问题二：方剂的作用靶点之间的关系如何表达？为深入分析这种多靶点之间的复杂多态性，2013年我们在《今日药物发现》（Drug Discovery Today）上提出另一个新学科——模块药理学。模块是网络中具有内在联系的拓扑结构单元，通过单元和单元之间的关系，来解构靶点网络之间的结构关系。这个问题解决之后，就可以用靶点、通路（网络）和模块三个层次来解构方剂组的靶点结构关系。如何确认模块？ 一是用熵来确认模块的存在性；二是通过网络层级结构关系来分层确认模块的实在性；三是用统计学方法来确认模块内外差异性。

问题三：分解网络（模块）与对应的方剂之间的关系？方剂与靶点谱和多结局之间存在复杂的模块对应关系，我们在已发表的文章中已有表达，并用不同的期望函数描述了这些关系。

问题四：模块（网络）的非线性变化的定量分析？不同模块自然有其形成与演变的内在机制，通过研究我们发现不同药物的药理模块驱动子（相当于吸引子），合理分析了模块的多态性变化。

问题五：回归临床，如何定量分析证候的个体性变化？医学的研究必然回归临床， 而中医的临床研究必然回归证候。通过多年探索，目前我们已建立证候演变分析平台，可定量分析个体化证候变化拐点和预测演变趋势，为中医的个体化治疗奠定表型分析基础。

问题六：如何实现治疗的个体化与群体化的转换？由于靶点之间的模块关系受多种体内外因素的影响， 因而其结构是可变的， 2013年我们在《分子医学趋势》（Trends in Molecular Medicine）上提出了模块的可变性将导航个体化医学， 其不仅可成功完成宏观与微观的桥接， 而且是实现治疗的个体化与群体化的转换的关键。

中医文化、中国文化与科技交融之悟

中医文化、中国文化和现代科技之间能否融合，如何用现代语言来表达中医的内涵？ 如何实现新型科技和中医文化的交融？ 看似一个不可解的问题，若我们能凝心聚力地思考生命系统保持与维护其整体、恒动系统的相关原理，也许会感悟良多。一是多平衡之悟。系统既有单分子上调的与下调的平衡又有通路的与网络的平衡，亦有模块之间的平衡，此谓阴阳平衡之理。二是中国文化里有个重要内容就是变与不变。什么时候变，什么时候不变，什么情况下保守，什么情况下变动，天人合一不就是环境基因组学所研究的内容吗？ 三是有和无的转换。如何判断网络和模块的有无变化与转变，太极图、八卦图的玄妙也许会为我们未来的研究提供思路。四是意与象之间关系，这是中医文化中一个重要的关系。心象与病象、意识与神志等关系的现代表述，是破解现代人身心难题的可能途径。

总之，我们坚信只有进一步弘扬中医文化的原创优势， 在融合整体关系论、系统论基础上进行还原分析，不断探索新时代中国医学技器道发展之路，才可能在新的历史条件下融通科技与人文，才可能为构建统一的新医药学奠定基础。

（作者为中国中医科学院教授）