王凯钰

吉林省吉林市第一中学 吉林省吉林市 132011

癌症的致病因素与自我调节机制

王凯钰

吉林省吉林市第一中学 吉林省吉林市 132011

当今世界，癌症已成为威胁人类健康的主要因素之一。在中国，它更是成为疾病死因之首，许多人因此“谈癌色变”。2015年，中国癌症统计数据显示；2015年中国约有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。如此高发病、高死亡的疾病，却一直没有有效的治疗手段。但是，经过科研人员多年的努力，终于发现了人体对于癌症早期的预防与自我修复，使得人类在研发抗癌药物方面有了新的方向，本文将从分子水平上阐述癌症的发病因素与自我修复机制。

癌症；发病因素；自我调节机制

“癌症”一词最早出现于古希腊，寓意为像螃蟹一样横行霸道的疾病。目前，科学家们普遍认为癌症是由原癌基因突变而引起的一种基因疾病，癌症的发病过程就好比公路上奔跑的汽车，以变异的原癌基因为起点站，经过RNA到达蛋白质，这时，细胞就会表现出无限增殖的性状。虽说基因是有遗传效应的DNA片段，可是癌症却不一定会遗传。因为基因突变不一定在生殖细胞中发生；况且突变的基因是否在受精之前就已被修复也不好说；再看变异的是不是掌管细胞增殖的基因，这几率就更小了。医学研究表明，大多数癌症是由于后天环境影响造成的。刚刚说到变异基因可以在未表达之前被修复。如何被修复，之后会谈到。只不过在解决问题之前，我们应先明确问题产生原因，找到病根再治病，这才是医学研究中的推测。

引起癌症的环境因素或者说是引起特定基因突变的因素有三：物理因素、化学因素和生物因素。下面就详细阐述三种因素是如何使特定基因变异的。

1 物理因素——放射线、紫外线

1895年，威廉伦琴发现X射线能穿透物体观察到物体内部的状况，于是7年后就有了一篇关于X射线可以引发癌症的报告。1927年，哥伦比亚大学的赫尔曼•穆勒用X光照射果蝇，发现果蝇变异频率增加1000多倍，确认了X射线是能够损伤DNA，引发癌症的诱变剂。同样也是因为放射线，居里夫人与她的女儿伊蕾娜因白血病而去世。如此多的实例已表明，放射线在癌症引发的过程中的作用不可小觑。那么放射线究竟是如何损伤DNA并引发癌症的？

其实，放射线可以损伤DNA分子，也可以损伤DNA分子中的碱基。先说第一种情况，DNA分子的损伤。DNA在放射线照射下，会携带一个不成对的单电子——自由基，变成了一种高能态化合物，极不稳定。所以一个长链DNA分子就会一分为二，变成两个短链DNA分子。另外，由于人体内70%以上是水，遇到放射线后，就会产生带有自由基的•OH、O2-。二者均由氧而来，所以叫活性氧，活性氧就像剪刀，依然可以把DNA分子剪断。第二种情况，举个例子，用γ射线照射胸腺嘧啶，会使它变成羟甲基尿嘧啶或者生成带有两个羟基的产物，遗传信息藏在碱基排列顺序中。如果它出错了，那么遗传的信息也将受到不同程度的改写。

众所周知，紫外线可以导致皮肤癌，其实DNA的水溶液在紫外线的照射下可以生成光化产物，并且相邻的两个胸腺嘧啶会变成胸腺嘧啶二聚体，这样会导致DNA复制时发生不正确的碱基配对，影响性状表达。

2 化学因素——致癌物

俗话说，病从口入。科学家将人体摄入物分成三类：营养物质、有毒物质、致癌物质。这里要重点说明致癌物质。其实大多数致癌物质本没有致癌性，只不过当它与DNA结合成复合物后，就会损伤DNA。由于DNA的外侧是磷酸基因，很容易失去H+，从而带负电性，这样一来，只有带正电或呈电中性的基因能靠近DNA。代表物质有三类：

（1）烷化剂；

（2）N-亚硝基化合物；

（3）多环芳香烃。

烷化剂代表物质有：双氯乙基硫、硫酸氢甲酯，均可用R-x来表示，其在人体内直接可分成R+与X-两部分。R+便可损伤DNA；N-亚硝基化合物代表物质为甲基亚硝基脲与甲基亚硝基胍，仍可用R-x来表示，反应时需酶的催化，变成R+与X-，再攻击并损伤DNA；多环芳烃又称龟类物质，代表物质苯并芘（BP）、二甲基蒽并苯，它们依旧依靠酶发生反应，用BP举例：BP通过单加氧酶氧化与环氧化物分解酶的作用使鸟嘌呤变为BP-鸟嘌呤化合物。上面提到了苯并芘通过氧化与碱基形成复合物，可是当人体营养物质氧化时，却会放出能量供生命活动，这比较具有讽刺意义。

3 生物因素——癌病毒、可遗传变异

病毒根据遗传物质可分为DNA病毒与RNA病毒，这两种病毒中不管哪一种进入人体后都会进行繁殖，但是能引发细胞癌变的则是其中的一小部分，所以癌病毒具备两个特点：一是可以在细胞中进行繁殖，二是能够引发癌症。这里以RSV（劳氏肉瘤病毒）举例。它是RNA病毒中可以逆转录的病毒，经研究发现，RSV中含有可致癌的V-Src蛋白质，此蛋白质可以使氨基酸磷酸化导致DNA变异。这时科学家提出了一个大胆的猜想：细胞中是否也有与V-Src基因相似的基因，这也就是“内源性病毒论”。这个假说在20世纪70年代被科学家麦克与哈德利用碱基互补配对原则证实，这个相似的基因被命名为C-Src基因。这两个相似基因的关系是这样的：C-Src基因中的外显子，就是V-Src基因。科学家将C-Src基因命名为原癌基因。至此，原癌基因诞生了。

基因突变中，即使一个小小的点突变也会引发癌症，温伯格通过对比Ha-C-ras基因与细胞体未变异基因，发现原来的密码子GGC变为了GTC，由甘氨酸变为缬氨酸，人类白血病是由于 ph1染色体发生易位而造成的，易位后，bcr基因与abl基因混合翻译成混合蛋白质。

癌基因会合成癌蛋白，已发现的癌蛋白有五种：生长因子及其受体、酪氨酸激酶、鸟嘌呤结合蛋白与核蛋白。生长因子是一种信息物质，血小板源生长因子（PDGF）与表皮生长因子（EGF）两种，具体合成基因尚未知晓。生长因子受体存在于细胞表面，仅知道EGF受体为erbB原癌基因；酪氨酸激酶可使P60-Src蛋白磷酸化，使其不可结合ATP；鸟嘌呤结合蛋白及P21-ras蛋白的结合体，可导致有GTP到GDP的转化停止，导致细胞增殖无法停止；核蛋白处于细胞核内，如米克蛋白，决定DNA是否可以发生转录。

讲完了引发癌症的因素，接下来就介绍一下人类自身是如何修复自身损伤基因的。

不单单是原癌基因，身体上的任何一个基因都无时无刻不在发生变异，这些变异有的是自身的无可避免的复制转录错误，有的是受外界因素影响而发生的变异，机体不允许遗传物质有太大偏差，于是就有了DNA修复酶，这是一些酶的总称，包括DNA裂解酶，DNA糖基化酶，DNA光复活酶，recA蛋白错配修复酶。修复酶的类型不同，是因为发生的错误不同，本文将主要介绍三种修复机制：

（1）DNA复制前的切除修复；

（2）DNA复制过程中的重组修复；

（3）错配修复。

切除修复中有两种修复机制：一种是裂解酶修复，合成这种酶的基因是Uvr基因会合成A、B、C三种不同类型酶，所以又称UvrABC，UvrABC会切除损伤极其周围部分，破坏磷酸二酯键，解旋酶破坏氢键，最后将缺口处用DNA聚合酶与DNA连接酶以余下DNA单键为模型进行还原。另一种是糖基化酶的修复，糖基化酶可以使碱基与脱氧核糖之间的键断开，此时的DNA无遗传作用，所以依旧按照切除修复进行还原。

DNA复制前由于种种原因未将损伤基因进行切除修复，那么在DNA复制时的重组修复便开始了，DNA复制时有两条模板链，先导链与后随链，复制时有先后顺序，当复制遇到碱基错误，如胸腺嘧啶二聚体时，recA会发挥强大作用，它会将原来与TT配对的AA截下来，再去与TT配对，之后再用DNA聚合酶与DNA连接酶将切口缝合。

虽然大多数DNA复制时都按碱基互补配对原则，可也有一少部分是G=T错配，此时错配修复酶就会发挥作用，它包括mutH、mutL、mutS三种。DNA复制时，有许多的腺嘌呤会偶然遇到甲基，被甲基化，而mutH会锁定这个碱基与其结合，mutS会找到错配点位，mutL会连接mutH与mutS形成一个loop环，将这部分及周边部分切除，而后再进行复制。与错配点位相近的Am是修复的起点，所以，DNA甲基化是关键。

以上说的是普通基因受损时的修复机制，下面就来说一下特定的掌管细胞分裂的基因发生异变后，机体如何自我修复。这里就不得不提到抑癌基因，其实对于抑癌基因的作用在未证实前有两种不同的推测，一种是细胞获得某种基因导致癌变，另一种是细胞失去了某种基因引发癌症，通过对比正常细胞与癌变细胞的染色体后发现第二种假说成立。当这种基因存在时会抑制癌细胞生长，所以称为抑癌基因。

在研究从人体中提取出的癌细胞染色体时，发现大多数的变异物质是P53蛋白，它是由P53指导合成的，所以细胞癌变与P53蛋白不能发挥正常功能有密切关系。事实上，P53基因是抑癌基因的一种，曾被评选为年度分子，是抑制癌变的主力军，与P53蛋白联合发挥作用的是Rb蛋白，它由Rb基因（抑癌基因的一种，全称为视网膜母细胞瘤基因）指导合成。

细胞恶性增殖形成癌细胞，所以归根结底问题都出现在细胞分裂，所以P53与Rb蛋白都作用于细胞分裂时期，细胞分裂期间分为G1、S、G2、M期。当细胞受损程度已无法修复时，P53蛋白就会大量自我合成，作为转录因子激活P21基因，分泌P21蛋白，阻止GTP向GDP转化，使细胞停滞在G1期进行DNA修复，如果已癌变的细胞在复制时被检测出来，P53蛋白就会“命令”细胞凋亡。

从临床病例调查来看，P53基因完全的患者要比P53基因缺失的患者治疗效果好些，因此保持P53基因功能完整或许是一个治疗癌症的可行方法。

从目前的研究成果来看，科学家们更倾向于癌症的“单克隆”模型，即所有癌细胞均是由一个细胞发育而来的，正常细胞不太可能直接变成恶性增殖细胞，恶性增殖细胞分裂也需要时间才能变成肿瘤，而且自我修复机制很可能将哪一个母癌细胞扼杀在摇篮里，所以我们不用担心也不用害怕，生活中多注意饮食锻炼，有一个健康的生活方式，癌症与我们的距离就会越来越远。

[1]P.Jiang et al .,p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase.Nature Cell Biology,(2011).

[2]H.R.Drew,T,Takano,T.,S.Tanaka,K. ltakura,R.E.Dickerson,Natu re286,576-573(1980).

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[5]A.Sancar,Mechanism of DNA excision repair ,Science vol.266 1954-1956(1994).

王凯钰（1999-），男，吉林省吉林市人。自幼喜欢医学方面，初中时起，一直研读各种医学书籍，现为吉林市第一中学高三学生。