抗结核药物的不良反应及其处理*

2016-03-16黄维维综述梁宗安审校

西部医学 2016年1期

关键词：处理不良反应

黄维维综述　　梁宗安审校

(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科, 四川成都 610041)

抗结核药物的不良反应及其处理*

黄维维综述梁宗安审校

(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科, 四川成都 610041)

【摘要】抗结核药物的规范化运用对结核病的防治至关重要。然而抗结核药物所致不良反应亦成为导致患者重复住院，增加社会经济负担，加深医患矛盾的主要因素。本文对目前主要抗结核药物所致不良反应及其处理方式进行综述，以便了解和掌握抗结核药物的不良反应特征，最大限度避免和减少临床药物所致的不良反应。

【关键词】抗结核药物；不良反应；处理

Drugs adverse reactions of antituberculosis and their treatmentsHUANG WeiweireviewingLIANG Zong’anchecking

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

【Abstract】Standardized use of antituberculosis drugs is crucial to the prevention and treatment of tuberculosis, but antituberculosis drug-induced adverse reactions in patients has become a major factor leading to repeated hospitalizations, increasing social and economic burden, deepening conflict between doctors and patients. The paper present the main antituberculosis drugs adverse reactions and their treatments reviewed in order to understand and master the characteristics of adverse antituberculosis drugs, the maximum to prevent and reduce drug-induced adverse reactions.

【Key words】Antituberculosis drugs; Adverse reactions; Treatment

结核病是伴随人类历史的最为古老的一类慢性传染性疾病，从古至今严重威胁着人类的健康。自20世纪中叶起，链霉素，异烟肼，利福平等抗结核药物的相继问世，到目前统一的规范化的药物治疗方案的实施，使得结核病疫情一度被很好控制[1]。然而常用的抗结核药物引起的副作用成为医生制定化疗方案前需要思考的问题；抗结核药物所致不良反应成为当今导致患者重复住院，增加社会经济负担，加深医患矛盾的主要因素,因药物出现的不良反应导致停药或减量使用，有增加结核菌耐药的风险。

1抗结核药物

抗结核药物依据其杀菌活性、安全性和临床疗效分为一线抗结核药物和二线抗结核药物。其中一线抗结核药物是目前国际公认的结核病患者抗痨治疗首选药物，主要包括异烟肼、利福平/利福喷丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素[2]，一线抗结核药物主要的特征是：①能够快速杀灭包括快速繁殖期和慢速繁殖期在内的结核分支杆菌②抗菌活性强，治疗效果好③副作用相对二线药小④药物半衰期相对较长[3]。当前使用最广的二线抗结核药物有氟喹诺酮类、阿米卡星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、卷曲霉素、环丝氨酸、氯法齐明、利奈唑胺等。二线抗结核药物往往是在一线抗结核药物治疗失败或对一线药物耐药的患者中选用，其副作用较一线药物为多[4]。随着全球耐多药结核疫情的加剧，目前国外众多研究已越来越关注二线药物的疗效及不良反应。

2主要不良反应类型

患者在使用抗结核药物进行抗痨治疗的时候，往往会有一些不良反应，有些不良反应较轻微，经过机体适应阶段后可自行消退不需要特殊处理，或仅对症处理无需调整剂量及中断治疗；另有些不良反应可能较严重，甚至危及生命，需要立即停药[4]。有文献报道，在使用抗结核药物出现不良反应的患者中，55%不需要特殊处理，25%的患者需行对症治疗，仅17.5%的患者需要住院药物治疗[5]。一线抗结核药物的不良反应国内外学者研究比较多，主要包括胃肠反应、肝损害、皮疹/过敏反应、神经系统反应(包括视神经炎和周围神经炎)、血液系统损害、高尿酸血症/关节痛、耳毒性、肾损害等。二线药物的不良反应譬如胃肠反应、肝损害、过敏反应等更为常见，非常熟悉的有：丙硫异烟胺、对氨基水杨酸所致胃肠反应和肝损害，阿米卡星导致的肾损害，氟喹诺酮类、环丝氨酸所致中枢神经毒性、利奈唑胺致骨髓抑制等[6]见表1。

3不良反应的发生率

文献对结核药物不良反应发生率报道不一，就国内外对结核药物主要不良反应来看，国内2007年夏愔愔等[7]通过复习文献，报道结核药物不良反应发生率约12.6%，以肝损发生率最高约11.9%；近期(2014年6月)杨莹[8]报道的345例使用抗结核药物治疗的患者不良反应发生率高达36.01%，仍以肝损发生率最高约26.67%,其次是胃肠反应和过敏性皮疹；国外Farazi A等[9]报道940例患者出现药物主要不良反应发生率为17.6%，以肝损伤发生率最高占35.7%，胃肠反应占22%。Abbasi MA等[10]一项研究表明在179例结核病患者中有23例发生了结核药物所致肝损害，占12.85%。

表1　抗结核药物的主要不良反应

注：“√”表示该药品主要不良反应

4不良反应发生的时间

国内外对不良反应发生的时间报道也不尽相同，郭述良等[11]通过回顾性分析得出92%的不良反应发生在用药开始2月内；杨莹[8]也报道在发生不良反应的患者中，62.32%发生在治疗开始的16~30 d 和31~45 d 两个时间段，发生率明显高于其他时段；一项伊朗回顾性研究[12]表明所有抗痨药物所致肝功损害时间出现在用药后4.67天到25.25天不等。

5不良反应相关影响因素

抗结核药物所致不良反应相关影响因素的研究较多，可能的影响因素有女性、老年、长期住院、基础疾病等[12,13]。一般认为女性出现药物不良反应多于男性[12]；年龄与药物不良反应成正相关[6]。有报道营养不良患者出现药物不良反应者明显高于营养正常者[14]。既往有基础肝病史、糖尿病史、饮酒史等患者药物不良反应发生率明显高于无上述基础疾病者[15]。

6常见不良反应及处理

6.1肝损害肝损害是抗结核药所致的不良反应中最常见的一种。我们对肝损害的关注不仅在于它的发生率，更在于其所致的严重后果。一般从开始抗痨治疗到出现肝损症状的时间在16周左右(平均6周~6个月)[16-18]；抗结核药物所致暴发性肝损害后果远比病毒性肝炎肝损害严重，且在整个用药的过程中均可以发生，不同文献报道其病死率为0.042‰~0.07‰[19-23]。虽然文献报道有5%~28%的患者出现药物性肝损害，却很难判断这些纳入对象标准是否符合目前国际共识的药物性肝损害的定义。国际上主要指南[24]将肝损害定义为转氨酶(ALT 或AST)大于3倍正常上限合并临床症状或黄疸,或转氨酶升高大于5 倍正常上限可没有临床症状。最常用的一线抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺最主要不良反应即是肝损害。在单药对肝功损害的评估方面，由于异烟肼和利福平可分别单用于隐性结核感染的治疗，因此更容易评估。结果显示，单用异烟肼治疗，10~20%的患者在治疗后2月出现肝功损害，停药后可自行恢复。单用利福平，仅有1.1%出现肝损害，且多数具有基础肝脏疾病。由此可见，单用异烟肼较单用利福平更容易引起肝损害，而联合两种药物的运用，肝损害的风险高于单用药的风险[25]；在所有一线药物中吡嗪酰胺造成的肝损伤高于其他药物所致肝损害[26-30]。在二线药物中，丙硫异烟胺、对氨基水杨酸被认为有明确肝损害，氟喹诺酮类药物较少引起肝损害[31]。

为避免出现肝损害，最主要的措施是进行肝功能的监测，若出现肝功能一过性轻度升高，可继续监测而不需要做药物调整[32]。监测频率目前临床常规要求每月监测，除非合并肝病、酗酒、转氨酶升高等因素[33]。乙肝患者应每2 ～ 4 周监测一次肝功能；转氨酶大于3 倍正常上限者，在治疗开始的前2 ～ 3 月内应每2 ～ 4 周监测一次肝功能[34]，由于吡嗪酰胺对肝脏毒性较大，若合并基础肝病者，不适宜选用。利福平也易出现肝损伤，需注意调整药物剂量，或换用利福喷丁治疗[2]。若出现肝功损害进一步加重，如转氨酶升高大于5 倍正常上限，或大于3 倍正常上限合并临床症状或黄疸，需立即停药[33]，并给予积极保肝治疗。如果病情需要持续用药，可酌情考虑选择肝损伤小的药物适当延长疗程，如链霉素、乙胺丁醇、氟喹诺酮类药物组成方案，或换用二线药物肝损较小的药物组成[34]。

6.2胃肠反应抗结核药物所致胃肠反应常表现为不同程度的食欲不振、恶心、呕吐、上腹不适，腹胀、腹泻等[4]。在抗痨药物使用早期最容易出现的是胃肠道反应，有国内学者报道住院的结核患者中出现不良反应的以胃肠症状最为常见[35,36]，需要特别注意的是胃肠反应有可能是肝功损害的前驱症状之一[4]。一线抗结核药物中以吡嗪酰胺和利福平最易出现胃肠道反应，二线药物以丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、氟喹诺酮类药物最易出现胃肠反应[37]。出现胃肠反应一般无需停药，大部分患者随着服药时间延长可自行减轻或消退，也可通过改变用药途径(口服改为静脉输注)、改变用药时间(空腹改为餐后服用)，给予抑酸、止吐药物对症处理减轻症状[38]。若胃肠反应严重，影响到用药依从性和进食营养的情况下则需要停用可能造成不良反应的药物。

6.3皮疹/过敏反应几乎所有的药物都可能引起机体的过敏反应，而皮疹是过敏反应中最常见、最容易识别的症状，也是结核药物使用过程中最常见的一类不良反应。印度有学者报道，在随访观察的317例抗痨患者中，总共38.8%的患者出现皮疹，在所有不良反应中所占比例最高[39]。若患者仅出现瘙痒或轻微皮疹，可不停药，给予抗组胺药物治疗，并密切观察皮疹情况；若皮疹进一步增加、面积增大，或累及粘膜出现溃疡、哮喘等需立即停用致敏药物[40]，尽早给予抗组胺药物联合糖皮质激素,减轻局部症状、加强全身支持、预防感染等治疗[41]。因结核药物常是3~5种同时联合使用，临床医师不易判断是哪种药物所致过敏，若出现严重反应则需停用所有抗结核药物，待充分抗过敏皮疹消退后再逐一试用抗结核药物。试药顺序各类文献报道不一致，对一线药物的试用方案，国外推荐先予异烟肼试用2~3天，再依次试用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺[40,42],明确的过敏药物将不再使用。因国内报道的致敏药物中，利福平最常见[43]，因此在临床实际选药过程中，可将有最常见过敏反应的药物放到最后试用，甚至不用；因利福平引起的过敏反应若再次使用可能会造成致死性的过敏反应[44]。

6.4神经系统损害抗结核药物所致神经系统损害主要包括视神经毒性、周围神经毒性、中枢神经毒性。最常见引起视神经毒性的抗结核药物是乙胺丁醇，可能由于乙胺丁醇导致线粒体功能受损所致，主要表现为视力下降、视野缺损、色觉异常、视盘颞侧视网膜神经纤维层变薄及电生理检查异常[45]。视神经毒性与乙胺丁醇的累计剂量有关，有研究表明年龄增加[42,45]、剂量大于25mg/kg·d[42]、肾功能损害[42,45]、高血压[45]可能是乙胺丁醇发生视神经毒性的危险因素。乙胺丁醇造成的视神经损害常常是可逆或部分可逆的，需要及早停药，适当给予营养神经治疗。

抗结核药物所致的周围神经毒性常由于异烟肼或丙硫异烟胺所致，因其同属于异烟酸的衍生物，其不良反应是维生素B6排泄增加，拮抗其在体内参与的代谢过程，从而造成周围神经炎[46]。周围神经炎主要表现为手足麻木、针刺感、疼痛、烧灼感、步态不稳等。常规剂量的异烟肼一般不引起或极少引起周围神经毒性，随着剂量增加毒性反应也增加[47]。有报道使用大剂量异烟肼、年龄、慢性肝病、慢性肾功不全、酗酒等因素是造成维生素B6缺乏的因素[40]。除外大剂量使用异烟肼者一般无需常规加用维生素B6，因维生素B6可能降低抗结核药物的作用[47]。一旦出现周围神经炎，无需立即停药，可先予以维生素B6及营养神经等治疗，若症状仍无缓解或进一步加重再考虑停用。结核药所致中枢神经毒性常常表现为精神行为的异常，如兴奋、嗜睡、记忆力减退、注意力不集中、抽搐，甚至癫痫大发作、精神失常、意识障碍等。最常导致此不良反应的药物有氟喹诺酮类、环丝氨酸、异烟肼、丙硫异烟胺。若症状轻微，先给予维生素B6及精神类药物治疗[4]，症状严重者需停药。

6.5血液系统损害最常被报道引起骨髓抑制的抗结核药物是利福平、异烟肼[48-51]，而利奈唑胺的说明书中明确其有引起骨髓抑制的副作用。药物导致白细胞减少的原理主要有2种：①免疫性损害：抗结核药物进入人体内成为半抗原，与粒细胞蛋白结合后形成全抗原，在体内产生抗体，当再次用药时，大量粒细胞被凝集破坏，造成白细胞下降，粒细胞下降可能更明显。依据该原理，所有的药物都可能致机体的变态反应，造成血液系统损害。②非免疫性损害：抗结核药物对骨髓造血系统的直接毒性抑制作用，造成骨髓细胞增生不良或增生异常，以及药物影响造血物质的吸收和利用等。异烟肼、利福平最为常见，前者与用药剂量无关，后者与剂量呈正相关[50]。在用药过程中，若出现血液系统损害，需根据损害程度做相应处理：白细胞在(3.0~4.0)×109/L，粒细胞正常，且血小板>50×109/L，予以地榆升白片等升白细胞治疗，暂不停用抗结核药物，至少每周查1次血常规；如果白细胞<3.0×109/L，或粒细胞<2.0×109/L、血小板<40×109/L，则立即停服可能影响的药物，并给予粒细胞集落刺激因子刺激粒细胞生长，要求3~7天监测一次血常规[52]。

6.6高尿酸血症最常引起尿酸升高的抗结核药物是吡嗪酰胺，临床表现可为四肢关节和肌肉疼痛，也可仅有尿酸升高而无临床症状。吡嗪酰胺致高尿酸血症发生机制在于吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸抑制体内尿酸的排出，使其排出量减少而造成血尿酸升高[53]，因此既往有痛风病史者不宜选用此药；男性、年龄>60岁、肥胖、糖尿病、高血压等可能是吡嗪酰胺致高尿酸的危险因素[53]。在抗结核的过程中，提倡至少每月监测肾功、尿酸，若出现尿酸升高也无需立即停药，嘱患者多饮水，口服小苏打碱化尿液，别嘌呤醇降尿酸，有症状者予非甾体抗炎药缓解症状。

6.7耳/肾毒性耳毒性和肾毒性常常出现在氨基糖甙类注射剂或卷曲霉素。这类药物对肾组织有极高亲和力，主要以原形经肾小球滤过，易大量积聚在肾皮质损伤肾小管上皮细胞，主要表现为蛋白尿、管型尿、血尿，严重者甚至出现无尿、肾功能衰竭。药物进入毛细胞后，主要聚积在线粒体，特异性地抑制了线粒体的蛋白质合成，引起线粒体功能改变和细胞内能量危机，最终导致耳毒性[54],表现为前庭功能障碍或耳蜗神经损害。出现上述症状时应及时停药观察。

抗结核药物引起的不良反应除以上所提及的最常见毒副作用外，还可能存在其他如电解质紊乱、代谢异常、心肌毒性、皮肤黏膜颜色改变等不良反应，在临床工作中需密切监管、及早辨别。对轻症患者可仅给予对症处理，随着用药时间延长，症状可自行消退；对出现严重毒性反应甚至可能造成重要器官不可逆受损的患者，应及早停药，并予相应药物积极治疗。

7小结

抗结核药物的合理运用是当前控制结核病疫情的重要措施之一。然而结核药物因其种类有限，不良反应常见，在临床使用过程中有一定局限。各类文献对抗结核药物不良反应的类型及发生率报道不一，临床医师应熟练掌握各种药物可能的不良反应，针对患者制定个体化治疗方案；对于可能出现药物不良反应的患者，应在整个抗痨过程中密切监管，医师向患者提供用药指导，鼓励患者积极应对药物所致不良反应，以提高用药依从性。一旦出现不良反应需及早发现和识别，尽早处理，临床应尽可能避免药物所致严重不良反应。

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