黄燚　刘丹　李为民　张立　李镭　余何　李丹　程越　景玉婷周萍　宋娟　周永召　甘云翠

(1. 四川省人民医院检验科， 四川 成都 610072; 2.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科， 四川 成都 610041；

3. 四川大学华西医院移植免疫实验室，四川 成都 610041



小细胞肺癌患者中性粒细胞淋巴细胞比值与临床预后的相关因素分析*

黄燚1刘丹2李为民2张立3李镭2余何2李丹2程越2景玉婷2周萍2宋娟2周永召2甘云翠2

(1. 四川省人民医院检验科， 四川 成都 610072; 2.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科， 四川 成都 610041；

3. 四川大学华西医院移植免疫实验室，四川 成都 610041

【摘要】目的探讨初次诊断小细胞肺(small cell lung cancer, SCLC)癌患者中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)与患者预后的关系及其临床意义。方法收集112例初次诊断未经治疗的小细胞肺癌患者的临床资料进行回顾性分析，利用ROC曲线确定NLR的cutoff值。通过门诊或电话随访获得患者生存情况等资料。采用SPSS17.0软件进行统计处理，不同临床特征组间NLR水平比较采用Mann-Whitney U检验，高低NLR组间患者总体生存时间比较采用Kaplan-Meier检验，多因素分析采用Cox回归模型。所有检验均为双侧。结果患者NLR平均值为(3.88±2.54)，其中高NLR组(NLR≥4.5)中患者32例，低NLR组中(NLR<4.5)患者80例。NLR在不同年龄、分期、血清ALB及LDH水平分组中差异有统计学意义(均P<0.05)。低NLR组患者总体生存时间显著高于高NLR组(中位生存时间17月 vs 10月，2=13.043，Log-Rank P=0.000)。多因素分析结果表明初诊患者NLR (HR 1.658, 95% CI 1.036-2.653 P=0.035)、年龄(HR: 1.795, 95%CI: 1.163-2.771, P=0.008)及肿瘤分期(HR: 2.535, 95%CI: 1.523-4.220, P=0.000)是SCLC预后的独立风险因素。结论初次诊断小细胞肺癌的患者，临床采用NLR对评估患者的临床预后具有一定价值。

【关键词】小细胞肺癌; 中性粒细胞淋巴细胞比值; 预后

Analysis of relation of neutrophil lymphocyte ratio and prognosis of small cell lung cancer patientsHUANG Yi1, LIU Dan2, LI Weimin2,etal

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,SichuanAcademyofMedicalScience&SichuanProvincialPeople’sHospital,Chengdu610072,China;

2.DepartmentofRespiratoryMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectivesTo explore the relationship between neutrophil lymphocyte ratio (NLR) at diagnosis and overall survival time of patients with small cell lung cancer (SCLC) and its clinical significances. Methods112 SCLC patients were included and retrospectively analyzed. The pretreatment clinical parameters were collected. The optimal cutoff value for NLR was determined using time-dependent receiver operating curve (ROC) analysis. SPSS17.0 software was used for analysis. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation (SD). NLR values and different clinical characteristic groups were compared by Mann-Whitney U-test. The overall survival analyses were performed by the Kaplan-Meier method. Significant differences between groups were identified using the log-rank test. Multi-variate analyses for survival were performed by Cox-proportional hazards model, and the associated 95% confidence interval was calculated. All tests were two-sided, andP<0.05 was considered statistical significant. ResultsThe mean NLR was 3.88±2.54, including 32 cases of NLR≥4.5 and 80 cases<4.5. Differences of NLR was statistical significant among age, tumor stage, serum ALB and LDH groups, respectively (AllP<0.05). Lower NLR patients demonstrated shortened overall survival time than that of higher NLR patients (Median survival time 17 months vs 10 months,χ2=13.043, Log-RankP=0.000). Multi-variate analyses showed NLR, age and tumor stage are independent prognostic factors for SCLC patients (HR 1.658, 95% CI 1.036-2.653P=0.035, HR: 1.795, 95%CI: 1.163-2.771,P=0.008, and HR:

2.535, 95%CI: 1.523-4.220,P=0.000, respectively). ConclusionsNLR at diagnosis could be useful for evaluating prognosis for SCLC patients.

【Key words】Small cell lung cancer; Neutrophil lymphocyte ratio; Prognosis

肺癌是威胁人类健康的重要疾病，在癌症发病率中排名首位[1]。小细胞肺癌约占肺癌比例的15%~20%，预后极差,其5年生存率仅为6%，远低于非小细胞肺癌。在没有治疗的情况下，患者中位生存时间仅为2~4个月[2]。肿瘤患者的预后不仅取决于肿瘤本身特征，慢性炎症对肿瘤的发展也有促进作用[3]。研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是影响肺癌、乳腺癌、复发或转移性头颈部癌、肾上腺癌等预后不良的独立危险因素[4-9]。目前，NLR与小细胞肺癌(SCLC)患者预后的关系研究较少，本研究旨在通过对112例SCLC患者的回顾性研究，分析患者初诊时NLR与SCLC患者临床各因素及预后的关系。

1材料与方法

1.1临床资料选取2007年3月~2011年7月期间就诊于四川大学华西医院的SCLC患者112例，回顾性分析其临床资料。所有纳入病例均经临床、组织病例活检及免疫组化确诊为SCLC。其中男性88例，女性24例，年龄32~88岁。收集所有患者初诊非小细胞时血常规检查获得WBC计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血清ALB、ALP、LDH等指标。通过中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值得到NLR。随访时间从初诊时至2014年8月为止，通过门诊及电话随访获得患者的生存状况及生存时间(Overall survival, OS)。

1.2研究方法研究分组根据SPSS 17.0统计学软件中的ROC曲线进行统计分析，选取NLR=4.5作为评价的分界点，将患者分为初诊NLR<4.5组(低NLR组)80例，NLR≥4.5组(高NLR组)32例。根据2007, NCCN小细胞肺癌临床治疗指南[10]对SCLC患者进行病理分期，其中局限期(Limited disease, LD)35例，广泛期(Extensive disease, ED)77例。

1.3统计学分析应用SPSS 17.0统计学软件进行分析。用ROC曲线确定NLR的临界值，组间不同临床资料的构成比比较采用卡方检验，不同临床资料分组间NLR比较采用Kruskal-Wallis检验。高低NLR组间患者生存时间比较采用Kaplan-Meier检验，多因素分析采用Cox回归模型，以P<0.05认为差异有统计学意义。

2结果

2.1SCLC患者的基本分布特征112例SCLC患者按肿瘤分期划分，其中局限期35例，广泛期77例；按是否吸烟划分，不吸烟者31例，曾经及现在吸烟者81例；患者平均NLR为(3.91±2.55)，见表1。按年龄<60岁和≥60岁、性别、肿瘤分期及吸烟史划分后，其分布差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表1　112例小细胞肺癌患者基本临床资料[n(×10-2)]

表2不同临床资料及低NLR组和高NLR组间患者构成比较[n(×10-2)]

Table 2Comparison of different clinical data between low NLR and high NLR groups

项目 低NLR组(n=80)高NLR组(n=32)χ2P年龄(岁)2.6110.106 <6046(57.5)13(40.6) ≥6034(42.5)19(59.4)性别0.0050.942 女17(21.2)7(21.9) 男63(78.8)25(78.1)肿瘤分期3.2580.071 局限期29(36.3)6(18.8) 广泛期51(63.7)26(81.2)吸烟史0.01610.689 从不吸烟23(28.8)8(25.0) 现在或既往吸烟57(71.2)24(75.0)

2.2按临床资料分组后，不同组间NLR水平比较在≥60岁较<60岁患者、广泛期较局限期患者、正常血清ALB较低白蛋白患者、血清LDH升高较正常LDH患者NLR水平显著增高(Z=-2.334,P=0.020,Z=-2.508,P=0.012,Z=-4.211,P=0.000和Z=-3.736, P=0.000)；在吸烟及非吸烟组NLR水平差异无统计学意义(Z=-1.167,P=0.243)；高血清ALP患者NLR水平比正常ALP患者有增高趋势(Z=-1.917,P=0.055)，见表3。

表3　按不同临床资料及检验指标分组后组间NLR水平比较

注： LDH：为106例数据，6例标本未检测

2.3NLR与SCLC患者总体生存时间的关系NLR<4.5和NLR≥4.5组中患者为80例及32例，两组间患者中位生存时间分别为17个月和10个月，总体生存时间差异有统计学意义(χ2=13.043, Log-RankP=0.000)，见图1，表4。

图1NLR与SCLC患者总体生存时间的关系

Figure 1The relationship between NLR and overall survival time of SCLC patients

表4低NLR和高NLR组间患者总体生存时间比较

Table 4The overall survival time between low NLR and high NLR groups

分组n中位生存时间(月)χ2Log-RankP低NLR组8017(0~72)13.0430.000高NLR组3210(0~50)

2.4多因素Cox回归分析SCLC的独立风险因素将年龄、肿瘤分期、ALB、LDH和NLR作为协变量分析后，NLR (HR: 1.66, 95%CI: 1.04~2.65,P=0.035)、年龄(HR: 1.80, 95%CI: 1.16~2.77,P=0.008)及分期(HR: 2.54, 95%CI: 1.52~4.22,P=0.000)是SCLC预后的独立风险因素，见表5。

表5临床指标的多因素Cox回归分析

Table 5Multivariate Cox regression analysis of different clinical parameters

分项 风险率95%置信区间PNLR1.6581.036~2.6530.035年龄1.7951.163~2.7710.008肿瘤分期2.5351.523~4.2290.000

注：多因素分析方法: LR向前

3讨论

肺癌已占癌症相关死亡的首位[1]。本研究发现广泛期、ALB降低、LDH升高及NLR升高与SCLC患者总体生存时间呈负相关，NLR是SCLC预后的独立风险因素，这与之前的研究结果相一致[9]。

本研究研究表明， NLR水平与非小细胞、小细胞肺癌患者的预后呈负相关，这与其他对于肺癌的报道相一致[4, 5, 9]。中性粒细胞的增多和/或淋巴细胞的减少均可以导致NLR增高。中性粒细胞可以调节淋巴细胞或自然杀伤细胞活性，从而负性调节肿瘤生长[11]。相反，淋巴细胞可以诱导细胞毒性细胞死亡，在肿瘤防御机制中发挥重要作用[3, 12]。另外，脓肿诱导的中性粒细胞胞外杀菌网络(neutrophil extracellular traps， NETs)的广泛沉积可以隔离循环肿瘤细胞从而促进其转移[13]。NETs还可以通过粘附和招募血小板从而保护循环肿瘤细胞[14]。这些研究可作为NLR在评估肿瘤预后的理论基础。

本研究发现低ALB和高LDH患者NLR水平显著增高。初诊患者LDH、ALB和ALP水平均可作为判断肺癌患者预后的指标[9]。然而，将年龄、肿瘤分期、ALB、LDH和NLR作为协变量进行多因素Cox回归分析后，仅NLR、年龄和肿瘤分期是SCLC预后的独立风险因素。然而，NLR单独作为评判肿瘤预后的指标仍存在争议，如炎症状态和激素治疗时，NLR水平将发生变化。Nakamura等将炎性因子C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)与NLR一起，作为评价肿瘤的预后指标，发现NLR和CPR是软组织肉瘤患者预后的独立风险因素[15]。遗憾的是，本研究中多数初诊患者没有检测CRP水平，CRP、NLR与SCLC患者预后中的关系有待进一步研究。

随着分子诊断水平的发展，一些新的标志物相继发现。microRNA表达、DNA甲基化程度及传统的免疫组化标志物等与SCLC患者预后均有一定的相关性[16-18]。然而，提取核酸及相应的分子生物学方法费时且价格昂贵，免疫组化取决于切除原发肿瘤或穿刺活检获得的样本，是否能通过手术及活检获得样本限制了其在临床中的使用。NLR在临床上容易获得，仅需血常规结果即可计算，可作为判断SCLC预后的良好的指标。然而，在不同研究中，由于样本数量、方法和肿瘤的类型不同，会得到不同的NLR临界值，预后的结果不尽相同。本研究通过ROC曲线分析，选取NLR=4.5作为临界值，低NLR组合高NLR组患者的中位生存时间分别为17月和10月，Log-RankP=0.000。Kang等将NLR=4作为临界值，来判断NLR与SCLC预后的关系。低NLR和高NLR组中位总体生存时间分别为11.17月和9.20月，P=0.019[9]，而Shao等将NLR=4.15作为临界值，低NLR和高NLR组中位总体生存时间分别为22月和11.7月，P=0.001[5]。因此，如将NLR纳入预测肿瘤预后的指标，还需要大样本及多中心的进一步研究。

本研究尚有不足之处，如样本量较小，仅纳入112例SCLC。因为SCLC数量仅占肺癌比例的10%~15%，样本量相对较少，且预后极差。本研究分析了3年以上总体生存时间与NLR 的关系，在同类报道不属于小样本分析，但仍有待进一步收集患者临床资料及预后，得到更加令人信服的结果。

4结论

初诊小细胞肺癌患者NLR水平与生存呈负相关，可作为评估小细胞肺癌患者临床预后的重要指标。

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(收稿日期：2015-09-17； 编辑： 陈舟贵)

通讯作者：李为民，教授，本刊副主编，E-mail:weimi003@yahoo.com

基金项目：国家自然科学基金(81201851)；四川省科技厅科技支撑计划(2014SZ0231)

【中图分类号】R734.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.029