韩瑶　刘丹　梁宗安　王茂筠

(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科, 四川 成都 610041)



肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者生存率及死亡危险因素分析*

韩瑶刘丹梁宗安王茂筠

(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科, 四川 成都 610041)

【摘要】目的探讨肺癌合并侵袭性肺曲霉病(IPA)患者的生存率及死亡危险因素。方法分析2010年1月~2013年12月在华西医院住院的108例肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者的临床资料，随访患者后续治疗情况、死亡原因、死亡时间；并以确诊肺癌合并IPA后12周为随访终点，将患者分为死亡组和存活组，比较两组间临床特征的差异，寻求肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者短期内死亡的危险因素。 结果至随访结束，肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者共有67人死亡；单因素分析显示：年龄≥60岁(P=0.008)、Ⅳ期肺癌(P=0.004)、合并肺部其他感染(P=0.005)、合并器官衰竭(P=0.009)、粒缺≥Ⅲ级(P=0.032)、全身使用糖皮质激素(P=0.007)、低蛋白血症(P=0.005)、不进行抗曲霉治疗(P=0.028)是肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者死亡的危险因素。结论肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者的全因死亡率为62.0%，1年(52周)生存率为39.6%，中位生存期为12周。年龄≥60岁、Ⅳ期肺癌、合并肺部其他感染、合并器官衰竭、粒缺≥Ⅲ级、全身使用糖皮质激素、低蛋白血症、不进行抗曲霉治疗是肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者死亡的危险因素。

【关键词】肺癌； 侵袭性肺曲霉病； 危险因素； 生存率

Survival rate and mortality risk factors in invasive pulmonary spergillosis patients with lung cancerHAN Yao, LIU Dan, LIANG Zong’an,etal

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectiveThis study explored the mortality risk factors and survival rate of aspergillosis in patients with lung cancer. MethodsThis study was the retrospective cohort study, which recruited 108 lung cancer patients with invasive pulmonary aspergillosis hospitalized in West China Hospital between January 1, 2010 and December 31, 2013. The clinical data were collected to understand the general situation, treatment process, treatment reaction of the patients, and patients were followed up for the outcome of treatment, cause and date of death. The clinical characteristics of lung cancer patients complicated with invasive pulmonary aspergillosis were statistical analyzed for the survival situation, risk factors, and prognostic factors.ResultsAll-cause mortality of the lung cancer patients with invasive pulmonary aspergillosis was 62%. 1 year (52 weeks) survival rate was 39.6%, and the median survival was 12 weeks. The age of 60 years or older (P=0.008), stage IV lung cancer (P=0.004), pulmonary infection (P=0.005), the other organ failure (P=0.009), Class III or IV neutropenia (P=0.032), systemic administration of corticosteroids (P=0.007), hypoproteinemia (P=0.005), anti-fungal therapy absence (P=0.028) were the main risks of death in lung cancer patients with invasive pulmonary aspergillosis. ConclusionAll-cause mortality of the lung cancer patients with invasive pulmonary aspergillosis was 62%. 1 year (52 weeks) survival rate was 39.6%, and the median survival was 12 weeks. The age of 60 years older, stage IV lung cancer, pulmonary infection, combined with the other organ failure, Class III or IV neutropenia, systemic administration of corticosteroids, hypoproteinemia, antifungal therapy absence were the risk factors of death for lung cancer patients with invasive pulmonary aspergillosis.

【Key words】Lung cancer; Invasive pulmonary aspergillosis; Risk factors; Survival rate

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤, 同时也是全球发病率最高的恶性肿瘤，现在我国肺癌的发病率和死亡率呈持续走高态势，预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万。其中肺部感染的约占肺癌死因的20%～68.1%不等[1]。国内有文献报道有11. 6%的恶性肿瘤患者并发医院内真菌感染,而肺部感染占真菌感染的23.1%[2]，在肺癌患者中发生肺部真菌感染率为18.7%[3]，特别是曲霉感染所占比例升高明显[4,5]，在导致肺部感染的条件性致病真菌中占第1位(57%)[6]。由于肺癌及侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)均是高病死率的疾病，治疗时间长，花费高，给社会、家庭、个人均造成严重的负担，本研究旨在通过单中心的住院病例回顾，了解该类患者的生存率及其死亡的危险因素，以期为临床诊治提供参考和帮助。

1对象与方法

1.1研究对象2010年1月~2013年12月，在四川大学华西医院住院治疗的肺癌合并侵袭性肺曲霉病的患者108例纳入研究，其中男性79例，女性29例，年龄≥60岁者63例，<60岁45例(见表1)。

纳入标准：年龄>18岁；符合2008年EORTC/MSG制订的侵袭性肺真菌病定义标准及中国侵袭性真菌感染工作组于2013年发布的血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准(第四次修订版)的确诊及临床诊断患者；脱落细胞或组织标本经病理证实为肺癌的患者；送检标本为痰液时，应符合痰液筛选标准。

排除标准：合并血液系统疾病；器官移植史；除肺癌以外其他恶性肿瘤；除肺癌以外其他因素引起的免疫受损状态(HIV感染，长期使用免疫抑制剂等)。

1.2研究方法收集108例患者诊断肺癌合并IPA时的基线数据，包括人口统计学资料、合并症及实验室指标等。以患者诊断侵袭性肺曲霉病的时间为观察起点，病人死亡或失访时间为观察终点，所有患者的随访终止时间为2014年11月28日。采取电话随访，随访内容包括：询问生存情况及现有治疗情况，若患者已死亡，了解死亡原因和死亡时间。失访的病例归为截尾数据，以失访之日为随访终点。

1.3统计学分析采用软件SPSS 19.0进行统计学处理，计数资料采用例数及构成比(%)表示，比较时选用卡方检验或Fisher’s 精确检验；计量资料采用均数±标准差表示。P<0.05为差异有统计学意义。将可能引起肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者死亡的危险因素分别进行单因素及多因素分析；将单因素分析中P<0.1的危险因素纳入，进行多因素Logistic回归分析，并采用逐步回归方式进行检验。采用Kaplan-Meier分析方法，对肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者进行生存分析，失访病人及截止观察终点仍存活病人均视为截尾数据，绘制生存函数曲线，预估该类患者的总体生存率及中位生存期。

2结果

2.1患者基线资料 2010年1月~2013年12月在华西医院住院的患者中共有3791名出院诊断符合肺癌；最终有108名患者判定为存在侵袭性肺曲霉病，患病率为2.85%。患者的的基本情况，见表1。

表1108例肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者基本情况[n(×10-2)]

Table 1Characteristics in 108 cases of IPA among patients with lung cancer

注：①部分病人2种以上合并症

2.2患者生存率所有患者的中位随访时间为50周。至随访结束，108例肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者共有67人死亡，全因死亡率为62.04%。共有7名患者失访，总失访率为6.48%。所有肺癌合并IPA患者的Kaplan-Meier生存函数曲线。肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者的1年(52周)生存率为39.6%。中位生存期为12周，见图1、表2。

图1肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者的生存函数曲线图

Figure 1Kaplan-Meier plot of survival probability from time of diagnosis of IPA in lung cancer patients

表2　肺癌合并IPA患者生存率

2.3患者短期死亡的危险因素以确诊肺癌合并IPA后12周为随访终点，将108名患者分为死亡组和存活组，比较两组间临床特征的差异，以得出肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者短期内死亡的危险因素，见表3。

表3肺癌合并侵袭性肺曲霉病死亡的危险因素的单因素分析(12周内)

Table 3Risk factor for overall mortality in 108 cases of IPA among patients with lung cancer (12 weeks)

影响因素存活组病例(n=51,×10-2)死亡组病例(n=57,×10-2)P男性38(74.5)41(71.9)0.763年龄≥60岁23(45.1)40(70.2)0.008烟草暴露≥5包年27(52.9)31(54.4)0.881Ⅳ期肺癌27(52.9)45(78.9)0.004SCLC12(23.5)16(28.1)0.591合并肺部其他感染②33(64.7)50(87.7)0.005合并症40(78.4)51(89.5)0.116 呼吸系统疾病14(27.5)18(31.6)0.639 糖尿病8(15.7)14(24.6)0.253 高血压11(21.6)13(22.8)0.877 循环系统疾病5(9.8)8(14.0)0.270 慢性肝病1(2.0)4(7.0)0.367① 器官衰竭1(2.0)10(17.5)0.009① 脑血管意外0(0.0)2(3.5)0.497①粒缺≥3级2(3.9)10(17.5)0.032①全身激素13(25.5)29(50.9)0.007局部激素7(13.7)12(21.1)0.318贫血Hb<90g/L1(2.0)3(5.3)0.620①低蛋白血症Alb<35g/L15(29.4)26(45.6)0.005抗曲霉治疗(≥3天)51(100)51(89.5)0.028诊断前开始抗曲霉治疗4(7.8)17(29.8)0.006①住院时间≥2周11(21.6)46(80.7)0.220

注：①采用Fisher检验；②含细菌感染、病毒感染及其他类型真菌感染

3讨论

近年来，随着器官移植的广泛开展、免疫抑制剂和广谱抗生素的大量应用，恶性肿瘤及HIV感染人群的增加，肺部曲霉感染的发病率呈逐年上升趋势。在我们的研究中，从四川大学华西医院住院患者中纳入的3791名肺癌患者中满足侵袭性肺曲霉病确诊及临床诊断的共有108名，患病率为2.85%，高于既往研究中实体肿瘤患者中IPA的患病率0.7~2.63%[7-9]。这可能与以下因素相关：①我们的研究中纳入的是确诊及临床诊断患者，其中42例(38.9%)临床诊断的患者中有34例的病原学证据来自于痰培养；而既往研究中选取的多为确诊病例。②相较于既往研究中的其他部位实体肿瘤，我们选择的是肺癌，这类患者更易合并其他肺部疾病,可能肺部的结构改变与免疫损伤更易导致侵袭性肺曲霉病感染。

在侵袭性肺曲霉病患者中，有48.3%合并血液系统恶性肿瘤，29.2%的患者接受实体器官移植，27.9%接受造血干细胞移植，22.7%合并实体肿瘤[10,11]。尽管近来伏立康唑、卡泊芬净等药物的使用已经改善了侵袭性肺曲霉病患者的预后，但IPA的病死率仍高达30%以上[12]，Cornillet等发表的一项为期6年的单中心回顾性分析显示其非粒缺患者病死率高达88.9%[13]，这可能与非粒缺患者病情进展缓慢、起病程度较轻，容易漏诊或误诊相关。Lin等[14]汇总分析了1941例侵袭性曲霉病的死亡率，其中IPA的死亡率在29.5%~60.2%之间，而肺癌合并IPA患者的死亡率在51.1%~60%，本研究中患者的全因死亡率在62.0%，接近既往文献数据。国内文献报道肺癌的1年生存率为37.42%~59.16%[15,16]，本研究中入组的肺癌合并IPA患者的1年(52周)生存率为39.6%，中位生存期为12周，没有观察到与整体肺癌患者的1年生存率有明显差异。

在本研究中以诊断12周为观察终点，比较肺癌合并侵袭性肺曲霉病患者死亡组与存活组的临床特征，我们发现年龄≥60岁(P=0.008)、Ⅳ期肺癌(P=0.004)、合并肺部其他感染(P=0.005)、合并器官衰竭(P=0.009)、粒缺≥Ⅲ级(P=0.032)、全身使用糖皮质激素(P=0.007)、低蛋白血症(P=0.005)、不进行抗曲霉治疗(P=0.028)是肺癌合并IPA患者死亡的危险因素。有研究表明影响侵袭性肺曲霉病预后的因素包括粒细胞缺乏症、激素治疗，年龄增长[7,17]。血清白蛋白水平被认为是一项客观评价患者营养状态的指标，营养不良与全身炎症均可抑制白蛋白的合成，因此血浆白蛋白水平也可间接反映疾病的严重程度。研究发现，低白蛋白血症增加患者院内死亡的风险，是医院内感染和住院时间长短的预测因素[18,19]，与该组患者的结果相似。本研究显示Ⅳ期肺癌患者的死亡率高于其他临床分期患者，这与Ⅳ期患者并发的其他器官转移致多脏器功能缺陷，免疫防御下降，肿瘤负荷更大有关。在已发表的文献资料有的认为早期抗真菌治疗能改善患者预后[12,20,21]，有的则没有得出有利的结果[7,22]。该组患者抗曲霉治疗药物为伏立康唑(61例，59.8%)、卡泊芬净(17例，16.7%)、米卡芬净(10例，9.8%)、两性霉素B(5例，4.9%)及伊曲康唑(9例，8.8%)，新型抗真菌药物的使用可能是导致其得出抗曲霉治疗能改善患者预后的原因。

4结论

本文结果显示，住院治疗的肺癌患者中侵袭性肺曲霉病的患病率为2.85%。肺癌合并IPA患者的全因死亡率为62.0%，1年(52周)生存率为39.6%，中位生存期为12周。年龄≥60岁、Ⅳ期肺癌、合并肺部其他感染、合并器官衰竭、粒缺≥Ⅲ级、全身使用糖皮质激素、低蛋白血症、不进行抗曲霉治疗是肺癌合并IPA患者死亡的危险因素。

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(收稿日期：2015-09-01； 编辑： 陈舟贵)

通讯作者：梁宗安，教授，本刊常务编委，E-mail:liang.zongan@163.com

基金项目：国家自然科学基金(81201851);四川省科技厅科技支撑计划项目(2014SZ0231)

【中图分类号】R 734.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.011