茹晓婷　刘勤江　杨荣

·综述·

分化型甲状腺癌NIS与TSHR研究进展

茹晓婷刘勤江杨荣

目前，放射性核素131I已成为甲状腺癌治疗的一种重要手段。但对于某些碘抵抗的甲状腺癌患者来说，这种治疗方法已经失去了疗效。研究发现，NIS和TSHR与甲状腺癌组织的碘代谢密切相关，通过将NIS基因转染到恶性肿瘤细胞中，会增加癌细胞的摄碘能力，从而使放射性核素治疗有意义。本文通过复习相关文献对NIS和TSHR在DTC中的研究进展进行综述。

分化型甲状腺癌；钠碘同向转运体；促甲状腺激素受体

1　钠碘同向转运体

1.1NIS的功能、分布与调控NIS主要分布于甲状

腺滤泡上皮细胞的基底膜，借助于钠、钾离子交换所产生的离子浓度梯度将血液中的碘离子转运入甲状腺滤泡上皮细胞，是甲状腺合成甲状腺激素的一个限速步骤［1］。NIS并不是甲状腺所特有，在其它正常组织器官如唾液腺、泪腺及胃黏膜和结肠黏膜以及乳腺癌中也表达，并且有聚碘能力。人的NIS基因定位于染色体19p13，TSH通过不同的机制刺激甲状腺滤泡细胞的碘摄入，TSH可上调NIS的mRNA及蛋白表达。其次，碘的过多摄入会抑制NISmRNA及蛋白的表达。另外，一些细胞因子如甲状腺转录因子-1/2（TTF-1/2）、配对盒转录因子-8（Pax8）等正调节因子以及肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素等负调节因子都会不同程度影响NIS的表达。除此之外，其他因子如维甲酸、雌激素还有阿霉素会促进NIS的表达。

1.2NIS与甲状腺癌的诊断众所周知，BRAFT1799A（V600E）突变是甲状腺癌最常见的基因突变之一，有研究认为其过高的突变已经对患者预后评估价值不大。有研究指出NIS在乳头状和滤泡状高分化的甲状腺癌中表达降低或缺乏表达［2］。Bastos等［3］研究指出，BRAF基因突变的甲状腺乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，mPTC）中，NIS表达下降，并且肿瘤的侵袭性更强，而这种相关性并未在mPTC中被发现。一项关于PTC的Meta分析表明，NIS基因的甲基化与PTC的侵袭性和远距离转移相关［4］。因此BRAF基因突变联合NIS表达对诊断PTC和mPTC具有重要意义，同时NIS基因的甲基化也可评估PTC预后。

1.3NIS与甲状腺癌的治疗目前甲状腺癌标准治疗方案是以手术为主，辅以131I和TSH抑制治疗。一些甲状腺癌组织对放射性核素131I治疗产生抵抗，导致治疗效果不佳。那么，这些癌组织为什么会产生碘抵抗，有研究指出，在乳头状甲状腺癌中NIS的表达量会增加，研究者得出结论，尽管NIS高表达但并不能聚集碘，并且NIS的表达可能受其他未知因素的调控［5］。国内研究表明NIS在甲状腺癌中的表达具有以NISmRNA表达下降并同时伴有NIS蛋白表达上升的特征，NIS蛋白主要定位于细胞质可能是造成癌组织不能聚碘的主要原因［6］。有研究指出，NIS在甲状腺癌组织中的表达异常可能与BRAF T1799A（V600E）突变有关，通过沉默BRAF基因并补充TSH可增加甲状腺癌细胞对碘的摄入量［7］。Choi［8］等认为，BRAF基因突变抑制NIS的表达是通过调控甲基化酶-1（DNMT1）来实现的，NIS启动子甲基化被BRAF T1799A（V600E）突变诱导是NIS在DTC中表达下降的原因之一。目前，如何使癌组织恢复摄碘并提高放射性核素治疗的敏感性已成为一大研究热点，主要从三方面考虑：①如何使癌组织NIS正确定位到细胞膜恢复摄碘；②如何延长碘在癌组织中的滞留时间；③如何利用肿瘤特异性启动子来调控NIS的表达。有研究将巨细胞病毒启动子（cytomegalovirus，CMV）插入到肺癌细胞，结果NIS表达量明显升高并且癌组织聚碘能力也明显提高［9］。Jungle等［10］将CMV和端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcripase，TERT）的启动子插入到DTC细胞发现CMV-NIS细胞系与TERT-NIS细胞系相比，NIS表达量增加，具有更高的摄碘率，而且增加了癌细胞的凋亡。另外，Grunwald等［11］研究发现，通过复制选择性溶瘤腺病毒（replication-selective oncolytic adenovirus）在体内转染NIS基因，可以诱导放射性核素显著的治疗效果，可以通过额外的131I被增强。

2　促甲状腺激素受体

2.1TSHR的分布与功能TSHR表达于甲状腺滤泡细胞的基底外侧膜上，属于G蛋白偶联受体。TSHR基因定位于14q13，TSHR与其配体TSH结合，可刺激细胞生长、分化及甲状腺激素合成。TSHR受体激活后，与刺激性G蛋白Gsα偶联，进而激活腺苷酸环化酶，使胞内cAMP合成增加、蛋白激酶A磷酸化以及大量胞质内靶蛋白及核内靶蛋白的激活。研究发现TSHR在正常甲状腺组织和DTC组织均有表达，但其表达水平不同，在DTC组织中，TSHR的表达与肿瘤病理分期、有无淋巴结转移及年龄有关，而与性别、肿瘤块大小无关［12］。TSHR也与碘代谢相关，除了在生理状态下促进甲状腺细胞摄碘外，还可以上调NIS的表达以及调控转录后向细胞膜的靶向运输［13］。

2.2TSHR与甲状腺癌在分化型甲状腺癌治疗过程中，通过TSH刺激可以使癌组织有效聚碘而实施放疗，但仍有30%的肿瘤不能有效聚碘，可能是由于TSH与TSHR结合发生异常，使得TSHR大量积累而对NIS蛋白的表达及定位起到负调控作用。另有研究指出，TSHR基因的异常甲基化也与甲状腺癌的发生密切相关，而且TSHR基因启动子的高甲基化在PTC发病机理中起着重要作用，可能成为治疗PTC的潜在靶点［14］。有文献报道，在PTC中相应基因的甲基化可能是TSHR蛋白表达减弱的原因，并推测BRAF基因突变是TSHR蛋白表达减弱的根本原因，由于BRAF基因突变导致TSHR基因发生甲基化，使得TSHR蛋白表达异常，癌组织摄碘功能丧失，以至于恶性程度增加，但该假设还需进一步验证，具体机制目前还不清楚。TSHR作为肿瘤信号转导通路的关键点，其过多或过少表达都会使正常细胞发生恶性转化。TSHR表达异常可能与基因突变等一系列遗传因素密切相关，大多数细胞癌基因编码的蛋白在信号转导途径中有着重要的作用。

另有研究认为，TSHR基因突变还可能与过氧化物酶增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activat-edreceptor gamma，PPARγ）表达有关。研究指出，促甲状腺素受体（TSHβ）突变小鼠的甲状腺很快经历过度增生、囊性增生、失分化等一系列病理过程而发展为乳头状癌，这其中的机制也是可能由于对PPAR-γ表达的抑制所引起的［15］。可以推测，在分化型甲状腺癌中，PPARγ基因也可能会影响TSHR的表达进而影响甲状腺癌细胞的行为。目前有研究指出，激活PPAR-γ也能有效抑制乳腺癌细胞增殖及细胞株中脂质累积，这些抗增殖效应大多数是通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡来实现的。而且PPARγ激动剂对胰腺癌等癌症也有较强的抑制作用，并且已完成I期临床试验。因此，在DTC中，我们可以利用PPARγ激动剂，使PPAR-γ发挥功能，恢复TSHR的正常表达。

3　结语

综上所述，NIS和TSHR对甲状腺癌患者的诊断和恢复碘抵抗患者癌组织的摄碘功能从而增加治疗的敏感性具有重要意义。而NIS和TSHR在DTC中的表达受多种复杂因素的调控，目前，在这方面虽然取得了一定的进展，但远远不够，因为目前大多数研究只能在动物模型或体外细胞转染的条件下进行。另外不管是模型的建立还是体外细胞转染试验都不可能与人体内肿瘤形成有关的复杂微环境完全一致。因此，还需要付出更大的努力，深入研究NIS和TSHR在肿瘤中的作用，寻找更多分子治疗的有效靶点，并与传统的治疗方式相结合，提高甲状腺癌的治疗效果。

［1］Szinnai G，Lacroix L，Carré A，et al.Sodium/iodide symporter（NIS）gene expression is the limiting step for the onset of thyroid function inthe human fetus［J］.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2007，92（1）:70-76.

［2］Wei S，Gao M，Zhao C，et al.Low expression of sodium iodide symporter expression in aggressive variants of papillarythyroid carcinoma［J］. Int J Clin Oncol，2014，19（5）:800-804.

［3］BastosAU，olerG，NozimaBH，etal.BRAFV600Eanddecreased NIS and TPO expression are associated with aggressiveness of a subgroup of papillary thyroid microcarcinoma［J］.Eur J Endocrinol，2015，173（4）: 525-540.

［4］Zhao JY，Wang HT，Wang HP，et al.Methylation of sodium iodide symporter promoter correlated with aggressiveness and metastasis in papillary thyroid carcinoma:a meta-analysis［J］.Int J din Exp Med，2015，8（7）:10731-10738.

［5］De la Vieja A，Dohan O，Levy O，et al.Molecular analysis of the sodium/ iodide symporter:impact on thyroid and extrathyroid pathophysiology［J］.Physiological Reviews，2000，80（3）:1083-1105.

［6］王志峰，刘勤江，廖世奇.钠/碘转运体在甲状腺癌中的表达［J］.肿瘤，2010，30（11）:44-49.

［7］Kleiman DA，Buitrago D，Crowley MJ，et al.Thyroid stimulating hormone increases iodine uptake by thyroid cancer cells during BRAF silencing［J］.Journal of Surgical Research，2013，182（1）:85-93.

［8］Choi YW，kim HT，kim YH，et al.B-RafV600E inhibits sodium iodide symporter expression via regulation of DNA methyltransferase 1［J］.Exp Mol Med，2014，46:e120.

［9］Guo R，Zhang Y，Liang S，et al.Sodium butyrate enhances the expression of baculovirus-mediated sodium/iodide symporter gene in A549 lung adenocarcinoma cells［J］.Nuclear medicine communications，2010，31（10）:916-921.

［10］Jung KO，Youn H，kim YH，et al.Relationship between Apoptosis Imaging and Radioiodine Therapy in Tumor Cells with Different Sodium Iodide Symporter Gene Expression［J］.Mol Imaging，2014，13:1-9.

［11］Grünwald GK，klutz K，Willhauck MJ，et al.Sodium iodide symporter（NIS）-mediated radiovirotherapy of hepatocellular cancer using a conditionally replicating adenovirus［J］.Gene Ther，2013，20（6）:625-633.

［12］Tanaka K，Inoue H，Miki H，et al.Relationship between prognostic score and thyrotropin receptor（TSH-R）in papillary thyroid carcinoma: immunohistochemical detection of TSH-R［J］.British journal of cancer，1997，76（5）:594.

［13］Kogai T，Endo T，Saito T，et al.Regulation by thyroid-stimulating hormone of sodium/iodide symporter gene expression and protein levels in FRTL-5 cells［J］.Endocrinology，1997，138（6）:2227-2232.

［14］Mohammadi-asl J，Larijani B，Khorgami Z，et al.Qualitative and quantitativepromoterhypermethylationpatternsoftheP16，TSHR，RASSF1A and RARβ2 genes in papillary thyroid carcinoma［J］.Medical Oncology，2011，28（4）:1123-1128.

［15］Ying H，Suzuki H，Zhao L，et al.Mutant thyroid hormone receptor beta represses the expression and transcriptional activity of peroxisome proliferator-activated receptor gamma during thyroid carcinogenesis［J］. Cancer Res，2003，63（17）:5274-5280.

A

1004-2725（2016）04-0262-03分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占所有甲状腺癌的90%以上。目前，甲状腺癌公认的标准治疗原则是以手术为主，辅以放射性核素131I治疗和促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone TSH）抑制治疗在内的综合治疗。虽然DTC来源于甲状腺滤泡上皮，癌组织具有一定的摄碘功能，但仍然有一部分甲状腺癌患者会产生碘抵抗，癌组织已经完全失去了摄碘能力。要行放射性核素131I治疗，必须有一个大前提即癌组织必须可以摄碘，因此，对于那些碘抵抗的甲状腺癌患者，这种治疗方法已无效。而对于TSH抑制治疗来说，不同患者个体间的差异也比较大。目前已有研究指出钠碘同向转运体（Sodium iodide symporter，NIS）和促甲状腺激素受体（thyroidstimulating hormone receptor，TSHR）与癌组织摄碘功能有关，有望成为一种分子靶向治疗的手段。

北京医学奖励基金会资助项目（项目编号：YJHYXKYJJ-206）

730000甘肃 兰州，兰州大学生命科学学院（茹晓婷）；730050甘肃 兰州，甘肃省肿瘤医院头颈外科（刘勤江）；730050甘肃 兰州，甘肃省肿瘤医院病理科（杨荣）

刘勤江，E-mail:liuqj@126.com