房晓燕 丘一诺 李萌萌(审校)

（1.解放军总医院第一附属医院麻醉科,北京 100048；2.锦州医科大学研究生院，辽宁 锦州 121001；3.滨州医学院烟台校区，山东 烟台 264000）

运动对发育期大脑认知功能的影响

房晓燕1,2丘一诺3李萌萌1(审校)

（1.解放军总医院第一附属医院麻醉科,北京 100048；2.锦州医科大学研究生院，辽宁 锦州 121001；3.滨州医学院烟台校区，山东 烟台 264000）

随着医疗水平的提高，婴幼儿手术逐年增加，伤害性刺激及麻醉等因素均可能影响其随后的神经功能,使成年后感觉或认知行为发生改变[1]。生后发育期大脑具有强大的神经可塑性潜能，过去数十年的研究证实，运动作为外界环境刺激的一部分，尤其在儿童及青春期是认知功能快速发展的重要阶段，其运动形式的变化和时长对脑部结构和功能的影响会从运动区域延伸到与学习、记忆等相关大脑区域，运动可提高认知能力，促进受损大脑功能的恢复[2]。本文就运动对于发育期大脑认知功能的影响及可能的机制综述如下。

1 运动促进人类大脑及认知功能发育的临床研究

研究表明，运动参与人类各年龄段认知过程的形成，尤其在儿童时期。出生后至青春期是大脑结构和功能发育的重要时期，该阶段运动对大脑发育和成熟有明显的积极作用[3]。尽管具体机制尚不清楚，但至少有3条通路通过有氧运动促进认知功能[4]：目标导向性锻炼提高急性认知能力,执行复杂运动及有氧运动，引起大脑中短期和长期的生理变化[5]。运动对发育期不同年龄段的影响有差异。对4～18岁人群的44项观察指标的Meta分析研究发现，被试者在智商测试、数学、语言表达及学习成绩等方面的认知改善与运动具有明显相关性，所有年龄组均能在运动中获益，但相比8～10和14～18岁组，运动对认知能力的提高在4～7和11～13岁组更为显著，7～12岁接受规律运动训练的儿童在注意力方面明显强于非运动组[6]。另外，Hillman等[8]对200名7～9岁儿童进行为期9个月的课外运动干预实验，通过测定事件相关电位（event-related bain potentials，ERPs）中P3的振幅及潜伏期，评价受试者的脑电活动。P3是与注意力和工作记忆相关的大脑神经电活动，其振幅越大代表注意力资源分配越多，潜伏期越短提示认知处理速度越快[7]。研究结果显示,相比其他各组，中等运动强度组儿童P3振幅、任务反应准确性及正确率明显提高，执行力增强，为运动改善儿童认知能力及脑部功能提供了电生理学证据[8]。

另外，还可以运用功能磁共振成像（fMRI）测定儿童在执行任务时大脑功能区活跃度。将171名7～11岁缺乏活动肥胖儿童随机分为运动组（20 或40 min/day）和对照组，实验进行13周，标准化评估儿童认知及学业成绩等项目,结果显示，执行任务及数学运算能力与运动量呈正相关；同时，运动明显增强相关认知的大脑区域-双侧前额叶皮质活跃度，而降低后顶叶皮质活跃度，为运动影响认知功能提供了重要的影像学依据[9]。

2 运动改善认知功能的相关基础研究

运动与认知功能改善具有相关性，这一结论同样在基础研究中得到证实。对发育期、成年及老年啮齿类动物研究，轮转式跑步训练可以提高实验动物完成空间记忆测试任务的能力，如水迷宫中的表现[10]。发育期动物跑步机锻炼（forced exercise，受迫运动）明显促进海马神经元发育，提高成年后空间学习和记忆能力（生后60～65 d水迷宫测试），并增强记忆的唤起能力（生后96 d水迷宫测试）[11]。动物自愿运动（voluntary exercise）也明显改善其认知能力。采用自由接触转轮的运动方式，监测运动速度及里程，并应用物体识别实验，评估大鼠非空间记忆能力（辨识记忆），结果发现，与非运动组相比，青春期接受运动训练的大鼠辨识记忆明显增高，且这种增强效应可持续到训练结束后2～4周；而成年运动组大鼠辨别记忆的增强效应是短暂的，运动结束后与对照组相比无明显差异。该结果与人类研究结果相似：运动促进认知，但对于不同年龄段产生的影响有差异[12]。

3 运动影响发育期认知功能的机制

既往研究证实，运动对成年动物神经系统影响的相关机制包括细胞水平上的变化，如突触发生、血管及神经形成[13]，以及分子水平上特异性生长因子的上调与结构变化，如脑源性神经营养因子（BDNF）的作用等[14]。但有关运动对于发育期大脑神经系统的影响并未见到系统的文献回顾，其可能的机制有以下几方面。

3.1 运动促进发育期大脑海马神经细胞增殖 对生后29 d大鼠进行1周的跑步机锻炼，与非运动组相比，运动组大鼠海马齿状回中细胞增殖标记物BrdU+细胞数量明显升高，且不同运动强度对神经形成的影响也不尽相同，相比高强度运动组，低强度组成年小鼠BrdU+细胞数量升高明显，证实运动促进大脑海马神经形成，且与运动强度相关[15-16]。与行为学研究相一致的是，相比中、高强度，低强度运动对海马齿状回神经形成影响最大，新生神经细胞具有融入齿状回颗粒细胞的趋势且具有功能性，明显改善未成年大鼠认知功能[17]。如果应用γ射线照射运动后动物大脑海马区，其在随后的水迷宫测试中表现明显下降，提示，抑制海马神经形成可减弱运动对空间记忆能力的提高，从而证实，运动促进空间记忆能力的基础可能在于促进海马神经细胞形成[18]。更为有趣的是，针对不同发育阶段大鼠进行不同强度运动，用Ki67标记增殖海马神经细胞，结果发现，生后1～30 d，低强度运动组被Ki67标记的细胞增殖数量明显高于其他各组；而生后31～40 d，高强度运动组（18 m/min）的增殖细胞数却明显增高；而其他各阶段，细胞增殖数无显著差异；这进一步从机制上证实，运动促进发育期大鼠海马齿状回神经细胞增殖，且运动强度与发育阶段都是重要的影响因素[19]。

3.2 运动影响发育期海马齿状回颗粒细胞形态 加拿大研究人员使用改良Golgi-Cox染色法标记自愿运动大鼠海马齿状回神经细胞，发现，其颗粒细胞树突总长度及复杂性在实验动物完成自愿运动后升高，树突上棘突密度增加，呈现更多伪足状，考虑是齿状回颗粒细胞下层新生细胞部分迁移到颗粒细胞层，分化为颗粒细胞，产生树突、轴突，形成突触联系。这一形态学改变可有效改善神经细胞处理和加工信息的能力，整合到海马功能的神经环路中，参与学习记忆等认知功能，是自愿运动增强大脑海马齿状回神经可塑性的形态学证据[20]。

3.3 运动影响发育期大脑海马体积 Herting等[21]对34名15～18岁男性进行研究，探究有氧运动与海马体积的相关性。发现，有氧运动与青少年双侧海马体积增大有关。运动增强海马的神经形成，尤其是有氧运动促进海马齿状回中细胞增殖和生存。尽管MRI技术尚未在细胞水平上提供有力证据解释这些改变，但神经形成的增加、存在于齿状回外的锥体细胞树突棘和树突状分枝增殖都可能是海马体积增大的原因[22]。虽然海马体积增大的具体神经解剖学基础尚未明确，但人类研究已证实，有氧运动影响海马体积发生在整个人类生命各个阶段中[23]。

3.4 运动促进BDNF蛋白及mRNA表达增高 BDNF是脑内合成的一种蛋白质，大量表达于海马，并广泛分布于中枢神经系统，参与神经元的存活、分化、生长发育等,具有防止神经元损伤、死亡，改善神经元的病理状态，促进受损伤神经元再生及分化等生物学效应[24]。Hopkins等[12]和Akhavan 等[25]研究发现，运动组大鼠脑中BDNF水平明显升高，而阻断TrkB介导的BDNF通路后，运动相关的认知改善也随之消失。提示，运动改善认知能力与BDNF水平升高相关。未成年小鼠（生后6～53 d）自由接触转轮超过1周后，运动组小鼠海马内BDNF mRNA的表达明显升高，为非运动组的128%；边缘皮质区BDNF水平也相应升高；同时还发现，发育期接受运动训练的大鼠脑内BDNF水平不会立即升高，而是在训练结束后2～4周，且运动组边缘皮质区BDNF水平高于海马区的水平[19]。还有大量研究证实，运动影响海马以外区域的BDNF水平，增强非空间记忆和学习能力[24]。

3.5 运动影响海马小清蛋白（parvalbumin）的表达 小清蛋白常作为运动引起海马神经元改变的标志物[26]，发育期接受有氧训练的大鼠海马CA1、CA2和CA3区小清蛋白阳性神经元数量及蛋白水平明显升高[27]。尽管小清蛋白在细胞水平上的生理作用尚不明确，但它是脑组织中最为丰富的钙结合蛋白之一。大量研究表明，中枢神经系统的生物学过程均通过与细胞内钙结合蛋白相互作用来实现，以此作为钙离子缓冲剂，防止钙超载，使神经细胞更好地耐受神经兴奋性毒性[28]。同时，钙结合蛋白（如钙调蛋白、钙视网膜蛋白、钙蛋白酶、小清蛋白等）也与很多脑部疾病有关[29]，如在戊四唑引发的癫痫模型中，神经元中小清蛋白的缺失降低癫痫发作阈值，加重癫痫发作[30]。在皮质中间神经元发育基因缺陷的小鼠中，也发现中间神经元小清蛋白含量降低，癫痫敏感性升高，小清蛋白神经元表达的下调与脑部疾病如癫痫的发展相关[31]。生后16 d癫痫模型大鼠在成年期有明显的物体识别记忆损伤，而运动锻炼逆转了其动物行为学损害[26,32]。在纳入1 173 079名瑞典男性、历时40年的心血管适能（cardiovascular fitness）与癫痫发生的队列研究中发现，早期低心血管适能与癫痫风险增高相关，早期运动明显提高心血管适能，较好地预防癫痫进一步发展[33]。以上研究仅从行为学方面探索早期运动对于癫痫的影响，其机制是否与脑中小清蛋白表达增加相关尚需进一步研究。

3.6 发育期运动影响脑内神经递质水平 在运动对空间记忆影响的机制研究中发现，除大脑海马区所发生的神经解剖学变化外，神经递质水平，尤其是与学习／记忆相关的神经递质，如多巴胺和乙酰胆碱也与发育期运动呈正相关[21,34]。运动激活投射到海马的几条神经通路，如去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱及γ-氨基丁酸（GABA）通路，还有β受体介导的去甲肾上腺素能神经促使BDNF表达增强和神经元发生的增强。上述过程可能的胞内信号转导机制主要涉及G-蛋白偶联受体-促分裂原活化蛋白激酶-磷脂酰肌醇(-3)激酶（GPCR-MAPK-PI-3K）等细胞信号转导通路的交互及正反馈调控[35]。其次，运动增强大脑新陈代谢及皮质功能，增加脑电频率及无氧代谢，运动后视觉皮质谷氨酸及GABA表达明显增加；甚至于1周前运动也增加谷氨酸水平[36]。还有许多研究证实运动通过增加脑内BDNF水平产生抗抑郁作用，当运动强度提高时，纹状体多巴胺释放增加[37]。

综上所述，基础研究证实运动促进神经营养因子表达及神经形成，提高发育期大鼠的认知表现，有利于形成更为复杂的神经回路，降低或逆转神经损伤带来的认知障碍[10,12]。就目前人类研究文献系统性的评价，发育期运动对于大脑发育具有促进作用，并对认知、学习、执行能力和阅读能力等方面具有积极的影响。但由于各研究采用的运动类型、频率等形式多样，认知评价、考评指标纷杂，而致研究结果并不完全一致，但并没有文献显示运动会带来负面影响[38]。因此，该领域还需更多的研究以阐明具体发育阶段、运动形式，包括强度和时长，以及其内在的神经机制。研究结果也将为临床中可能的发育期神经损害，如婴幼儿伤害性刺激、麻醉药物的应用及发育期癫痫发作等，提供可行的预防和治疗策略。

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2016-05-25)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 019

国家自然科学基金项目（81272030）；吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金 （320.6750.13220）

李萌萌，副主任医师（E-mail: mmli304@163.com）